Un estudio de recolección de tejido de pembrolizumab (MK-3475) en sujetos con melanoma avanzado resecable

Criterios de inclusión:

1. El sujeto debe tener MEL en estadio clínico III o estadio IV resecable. Los sujetos pueden no tener un diagnóstico de melanoma uveal o mucoso.
2. Se debe esperar que el sujeto tenga una cantidad adecuada de carga tumoral para producir 2-4 especímenes de biopsia central de investigación preoperatoria (aguja de calibre 14) o la cantidad equivalente de tejido (biopsia con sacabocados de 4-6 mm), además de el tejido necesario para el diagnóstico.
3. Se debe esperar que el sujeto tenga una cantidad adecuada de tumor residual después de su recolección de tejido tumoral de investigación preoperatoria, de modo que su recolección de tumor de investigación quirúrgica también produzca al menos 4-6 muestras de biopsia central de investigación o la cantidad equivalente de tejido.
4. El sujeto debe estar dispuesto a someterse a los dos procedimientos de biopsia de tejido tumoral emparejados para obtener muestras para el análisis de biomarcadores. El tejido obtenido no debe ser previamente irradiado.
5. El sujeto o el representante legal del sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
6. El sujeto debe tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
7. El sujeto debe tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.

8. El sujeto debe demostrar una función orgánica adecuada como se define en la Tabla 1, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.

   Tabla 1 Función de órganos adecuada Valores de laboratorio Sistema Valor de laboratorio Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)

   • 1500/mcL Plaquetas
   • 100,000/ mcL Hemoglobina

   • 9 g/dL o ≥5,6 mmol/L de creatinina sérica renal O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl)

     ≤1.5 X límite superior de lo normal (ULN) O

   • 50 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional UPCC# 01615: Estudio de recolección de tejido de pembrolizumab en melanoma avanzado Versión Fecha: 12/30/2014 Página 10 Bilirrubina total en suero hepático

     • 1,5 X LSN O Bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) y ALT (SGPT)
     • 2.5 X ULN O
     • 5 X ULN para sujetos con metástasis hepática Coagulación Razón Internacional Normalizada (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT)
     • 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
     • 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes a El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.
10. El sujeto debe estar dispuesto a usar métodos anticonceptivos definidos en el protocolo:

Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o abstenerse de tener relaciones sexuales heterosexuales durante dos semanas antes de la hora de la primera dosis del medicamento del estudio, mientras estén en el estudio, hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas mujeres que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año.

Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la medicación del estudio, durante el estudio, hasta 120 días después de la última dosis de la medicación del estudio.

Las formas aceptables de control de la natalidad incluyen condones, diafragmas, capuchón cervical, un dispositivo intrauterino (DIU), esterilidad quirúrgica (ligadura de trompas o una pareja que se haya sometido a una vasectomía) o anticonceptivos orales, O el sujeto debe aceptar abstenerse por completo de relaciones heterosexuales. La abstinencia solo en ciertos momentos del ciclo, como durante los días de la ovulación, después de la ovulación y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene una enfermedad irresecable; es decir, en opinión del oncólogo quirúrgico, no se puede extirpar completamente todo el melanoma del sujeto con un margen claro.
2. El sujeto participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. El sujeto tiene una hipersensibilidad conocida a pembrolizumab o cualquiera de sus ingredientes.
4. El sujeto tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
5. El sujeto ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
6. El sujeto ha recibido tratamiento previo con agentes anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-citotóxico T-linfocito asociado al antígeno 4 (CTLA-4) (incluido ipilimumab ), interferón, dosis altas de IL-1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a las vías de coestimulación o punto de control de las células T.
7. El sujeto ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida, 2 semanas antes del día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente Nota: Sujetos con neuropatía ≤ Grado 2 son una excepción a este criterio
8. Para los sujetos que han recibido cirugía mayor, el sujeto debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia del estudio.
9. El sujeto ha recibido radioterapia en el tumor seleccionado para la recolección de investigación, o ha recibido radioterapia en cualquier sitio dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio.
10. El sujeto ha recibido una transfusión de productos sanguíneos (incluidas plaquetas o glóbulos rojos) o la administración de factores estimulantes de colonias (incluidos G-CSF, GM-CSF o eritropoyetina recombinante) en las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio.
11. El sujeto tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.

12. El sujeto tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

    Nota: Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas serán elegibles para participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba.

13. El sujeto tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores.

    Nota: Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta son una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio.

14. El sujeto tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
15. El sujeto tiene una infección activa que requiere terapia sistémica, incluida la tuberculosis activa
16. El sujeto tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo o no es lo mejor para el sujeto participar , a juicio del investigador tratante.
17. El sujeto tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
18. El sujeto está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar un hijo dentro de la duración prevista de la participación en el ensayo (desde 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, mientras participa en el estudio y hasta 120 días después de la última dosis del ensayo) tratamiento).
19. El sujeto tiene una enfermedad cardiovascular grave, es decir, arritmias, que requieren tratamiento crónico, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA) o cardiopatía isquémica sintomática.
20. El sujeto tiene descompensación hepática (puntuación de Child-Pugh >6 [clase B y C]).
21. El sujeto tiene una disfunción tiroidea no controlada
22. El sujeto tiene diabetes mellitus no controlada.
23. El sujeto tiene un historial conocido de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) según lo determinado por la revisión del registro médico.
24. El sujeto tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]) según lo determinado por la revisión del historial médico.
25. El sujeto ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.