Faza II badania Nivolumab Plus Ipilimumab u pacjentów z rakiem rdzeniastym nerki

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed rozpoczęciem terapii, zgodnie z polityką instytucji. Pacjenci z poważnymi chorobami psychicznymi w wywiadzie muszą zostać uznani za zdolnych do pełnego zrozumienia badawczego charakteru badania i ryzyka związanego z terapią.
• Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym RMC potwierdzonym histologicznie przez ekspertyzę patologiczną i utratą barwienia SMARCB1 metodą immunohistochemiczną. Kwalifikują się również pacjenci z zaawansowanym lub przerzutowym niesklasyfikowanym rakiem nerkowokomórkowym z fenotypem rdzeniastym (rzadki wariant RMC ujemny pod względem SMARCB1, występujący u osób bez hemoglobinopatii sierpowatej). Główny badacz (PI) jest ostatecznym arbitrem w kwestiach związanych z kwalifikowalnością.
• Pacjenci będą kwalifikować się niezależnie od tego, czy przeszli wcześniej nefrektomię, czy nadal mają pierwotnego guza in situ.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby, zdefiniowane jako zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) i która mierzy >= 15 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy bardziej czułych technikach takie jak obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub spiralna tomografia komputerowa (CT). Jeśli pacjent był wcześniej napromieniany w stosunku do zmian znacznikowych, muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania.
• Pacjenci powinni być chętni do dostarczenia świeżo uzyskanej biopsji gruboigłowej zmiany nowotworowej. Nie jest wymagane, jeśli niedawno uzyskano świeżą próbkę w skorelowanym badaniu zatwierdzonym przez Institutional Review Board (IRB) do 6 tygodni (42 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1.
• Pacjenci mogą być albo nieświadomi żadnego wcześniejszego leczenia systemowego, albo mieć dowolną liczbę wcześniejszych terapii systemowych. Jednak pacjenci nie mogą otrzymywać wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego anty-PD1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4.
• Muszą istnieć dowody na progresję w trakcie lub po zastosowaniu ostatniego schematu leczenia. UWAGA: Jeśli podmiot nie jest w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale porusza się na wózku inwalidzkim, podmiot jest uważany za poruszający się w celu oceny jego stanu sprawności.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Zgoda na protokół laboratorium towarzyszącego MD Anderson 2014-0938.
• Hemoglobina >= 9 g/dl (leczenie dozwolone) (w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanych leków).
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1000/mcL (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanych leków).
• Płytki >= 75 000/l (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanych leków).
• Bilirubina całkowita =< 1,5 mg/dl (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanych leków).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem znanych przerzutów do wątroby, gdzie może wynosić =< 5 x GGN (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanych leków).
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN w zależności od płci (o ile pacjent nie wymaga dializy) (w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanych leków); Może otrzymać transfuzję; Bez wspomagania czynnikiem wzrostu (filgrastym lub pegfilgrastym) przez co najmniej 14 dni; Jeśli stężenie kreatyniny nie wynosi < 1,5 x GGN, wówczas należy obliczyć metodą Cockcrofta-Gaulta lub lokalnym standardem instytucji, a klirens kreatyniny (CrCl) musi wynosić > 30 ml/kg/1,73 m^2.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) = < 1,5 x GGN przed włączeniem do badania. Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną jest dozwolone, jeśli docelowe INR = < 3 na stałej dawce warfaryny lub na stałej dawce heparyny drobnocząsteczkowej (LMW) przez > 2 tygodnie (14 dni) w momencie włączenia do badania.
• Pacjenci z kontrolowanymi przerzutami do mózgu są dopuszczani do protokołu, jeśli mieli pojedyncze przerzuty do mózgu, które zostały usunięte chirurgicznie lub leczone radiochirurgią lub nożem Gamma, bez nawrotu lub obrzęku przez 1 miesiąc (4 tygodnie).
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
• Kobiety nie mogą karmić piersią.
• WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji od momentu włączenia na czas trwania leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) dla łącznie 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez okres leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 90 dni obrotu plemników przez okres łącznie 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak WOCBP musi nadal przejść testy ciążowe, jak opisano w tych sekcjach.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjentki nie mogą mieć żadnych innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem raka in situ dowolnej lokalizacji lub odpowiednio leczonego (bez nawrotów po resekcji lub po radioterapii) raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
• Wykluczeni są pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymywali terapie przeciwnowotworowe (w tym chemioterapię i terapię celowaną) w ciągu 2 tygodni (14 dni) przed dniem badania. Kwalifikują się pacjenci, którzy ukończyli radioterapię paliatywną na więcej niż 14 dni przed pierwszą dawką kombinacji ipilimumabu i niwolumabu.
• Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz urazowy (urazy wymagające > 4 tygodni [28 dni] do zagojenia) w ciągu 4 tygodni (28 dni) od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych operacji (zdefiniowanej jako wymagające znieczulenia ogólnego) lub pacjentów, u których przewiduje się, że będą wymagać poważnej operacji innej niż nefrektomia cytoredukcyjna +/- wycięcie węzłów chłonnych zaotrzewnowych w trakcie badania.
• Pacjenci z alloprzeszczepami narządów.
• Znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Pacjenci z chorobą zapalną jelit (w tym chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) w wywiadzie oraz chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca (twardzina układowa), toczeń rumieniowaty układowy lub autoimmunologiczne zapalenie naczyń (np. ziarniniak Wegenera) są wykluczeni z tego badania. Pacjenci z zapaleniem tarczycy Hashimoto w wywiadzie wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, cukrzycą typu I lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) przy użyciu testu na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBVsAg) lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) przy użyciu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV lub testu na przeciwciała HCV wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję. Jeśli wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C jest dodatni, wówczas aktywna infekcja musi zostać potwierdzona badaniem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, aby wykluczyć pacjenta.
• Każdy podstawowy stan chorobowy, który w opinii badacza sprawi, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych, takich jak stan związany z częstą biegunką, niekontrolowanymi nudnościami lub wymiotami.
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni przeciwnowotworowo inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego anty-PD1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4.
• Wykluczeni są pacjenci otrzymujący jakąkolwiek jednocześnie systemową terapię raka nerkowokomórkowego.
• Pacjentom nie wolno planować przyjmowania innego leku eksperymentalnego podczas tego badania.
• Pacjenci przyjmujący duże dawki steroidów (np. > 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne) lub inne silniejsze leki immunosupresyjne (np. infliksymab). Dozwolone są miejscowe, wziewne, dostawowe, do oczu lub donosowe kortykosteroidy (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Dozwolony jest krótki cykl (< 48 godzin) ogólnoustrojowych kortykosteroidów w profilaktyce (np. z powodu alergii na środek kontrastowy). Dozwolona jest również fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku niewydolności kory nadnerczy.
• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne stany, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak: a) objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association; b) niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważna niekontrolowana arytmia serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca; c) Poważnie upośledzona czynność płuc zdefiniowana jako wysycenie tlenem (O2) wynoszące 92% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym; d) niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo > 1,5 x GGN; e) Ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, która nie jest kontrolowana (zdefiniowana jako wykazująca utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją i bez poprawy) pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia; f) Znane czynne lub objawowe wirusowe zapalenie wątroby lub przewlekła choroba wątroby. Niekontrolowana niedoczynność kory nadnerczy.
• Pacjenci nie mogą mieć historii innych chorób, dysfunkcji metabolicznych, wyników badania fizykalnego ani wyników badań laboratoryjnych dających uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania ipilimumabu lub niwolumabu lub który mógłby wpłynąć na interpretację wyników badania lub sprawić, że podmiot z dużym ryzykiem powikłań leczenia.
• Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu jednego tygodnia (7 dni) od rozpoczęcia badania lub w okresie badania; Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń, jak zdefiniowano powyżej. Jeżeli stosowane są barierowe środki antykoncepcyjne, obie płcie muszą je stosować przez cały czas trwania badania. Hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako jedyna metoda antykoncepcji.
• Żaden pacjent, który nie może dotrzymać terminów wizyt wymaganych w tym protokole, nie może zostać włączony do tego badania.