Phase-II-Studie mit Nivolumab plus Ipilimumab bei Patienten mit Nierenmarkskarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen vor Beginn der Therapie gemäß den Richtlinien der Einrichtung eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Patienten mit schweren psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte müssen in der Lage sein, den Untersuchungscharakter der Studie und die mit der Therapie verbundenen Risiken vollständig zu verstehen.
• Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RMC, histologisch bestätigt durch sachverständige pathologische Überprüfung und Verlust der SMARCB1-Färbung durch Immunhistochemie. Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht klassifiziertem Nierenzellkarzinom mit medullärem Phänotyp (einer seltenen SMARCB1-negativen RMC-Variante, die bei Personen ohne Sichelhämoglobinopathien auftritt) sind ebenfalls geeignet. Der Hauptprüfer (PI) ist der letzte Schiedsrichter in Fragen im Zusammenhang mit der Förderfähigkeit.
• Patienten kommen unabhängig davon in Frage, ob sie zuvor eine Nephrektomie hatten oder ihren Primärtumor noch in situ haben.
• Die Patienten müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle aufweisen, definiert als eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann und mit konventionellen Techniken >= 15 mm oder mit empfindlicheren Techniken >= 10 mm misst wie Magnetresonanztomographie (MRT) oder Spiral-Computertomographie (CT). Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Markerläsion(en) erhalten hat, muss eine Progression seit der Bestrahlung nachgewiesen werden.
• Die Patienten sollten bereit sein, eine neu gewonnene frische Stanzbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen. Nicht erforderlich, wenn bis zu 6 Wochen (42 Tage) vor Beginn der Behandlung an Tag 1 eine kürzlich entnommene frische Probe in einer vom Institutional Review Board (IRB) genehmigten korrelierten Studie vorliegt.
• Die Patienten können für eine vorherige systemische Behandlung entweder naiv sein oder eine beliebige Anzahl von vorherigen systemischen Therapien erhalten haben. Die Patienten dürfen jedoch zuvor keine Krebstherapie mit Anti-PD1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben.
• Es muss ein Nachweis für eine Progression während oder nach der letzten erhaltenen Behandlung vorliegen. HINWEIS: Wenn der Proband aufgrund einer Lähmung nicht gehen kann, aber in einem Rollstuhl mobil ist, wird der Proband zum Zwecke der Beurteilung seines Leistungsstatus als gehfähig betrachtet.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Zustimmung zum Begleitlaborprotokoll 2014-0938 von MD Anderson.
• Hämoglobin >= 9 g/dl (Behandlung erlaubt) (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente).
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1000/mcL (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente).
• Blutplättchen >= 75.000/l (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente).
• Gesamtbilirubin = < 1,5 mg/dl (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei bekannter Lebermetastase, wobei kann =< 5 x ULN sein (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente).
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN nach Geschlecht (solange der Patient nicht dialysiert werden muss) (innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente); Kann eine Transfusion erhalten; Ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren (Filgrastim oder Pegfilgrastim) für mindestens 14 Tage; Wenn das Kreatinin nicht < 1,5 x ULN ist, dann berechnen Sie es mit Cockcroft-Gault-Methoden oder dem lokalen institutionellen Standard und die Kreatinin-Clearance (CrCl) muss > 30 ml/kg/1,73 m² sein.
• International normalisierte Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN vor Studieneintritt. Eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin ist erlaubt, wenn die Ziel-INR = < 3 bei einer stabilen Warfarin-Dosis oder einer stabilen Dosis von niedermolekularem (LMW) Heparin für > 2 Wochen (14 Tage) zum Zeitpunkt der Registrierung.
• Patienten mit kontrollierten Hirnmetastasen sind im Protokoll zugelassen, wenn sie 1 Monat (4 Wochen) lang ohne Rezidiv oder Ödeme solitäre Hirnmetastasen hatten, die chirurgisch reseziert oder mit einer Radiochirurgie oder einem Gammamesser behandelt wurden.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) haben.
• Frauen dürfen nicht stillen.
• WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Registrierung für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) zu befolgen insgesamt 5 Monate nach Abschluss der Behandlung.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen sich damit einverstanden erklären, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 90 Tage Dauer des Spermienumsatzes für a insgesamt 5 Monate nach Abschluss der Behandlung.
• Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. WOCBP muss sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesen Abschnitten beschrieben.

Ausschlusskriterien:

• Die Patientinnen dürfen in den letzten 2 Jahren keine anderen bösartigen Erkrankungen gehabt haben, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen jeglicher Lokalisation oder angemessen behandelten (ohne Rezidiv nach Resektion oder Poststrahlentherapie) Karzinomen des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.
• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) vor dem Studientag Krebstherapien (einschließlich Chemotherapie und zielgerichtete Therapie) erhalten haben, sind ausgeschlossen. Patienten, die die palliative Strahlentherapie mehr als 14 Tage vor der ersten Dosis der Kombination Ipilimumab plus Nivolumab abgeschlossen haben, sind geeignet.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) vor Beginn der Studienmedikation einen größeren chirurgischen Eingriff oder eine signifikante traumatische Verletzung (Verletzung, die > 4 Wochen [28 Tage] zum Heilen benötigt) hatten, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen eines schwerwiegenden Eingriffs erholt haben Operation (definiert als Allgemeinanästhesie erforderlich) oder Patienten, bei denen im Laufe der Studie voraussichtlich eine größere Operation als eine zytoreduktive Nephrektomie +/- retroperitoneale Lymphknotendissektion erforderlich sein wird.
• Patienten mit Organtransplantaten.
• Bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose (Sklerodermie), systemischem Lupus erythematodes oder autoimmuner Vaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose) sind von dieser Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hashimoto-Thyreoiditis, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert, Typ-I-Diabetes oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Patienten, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen teilnehmen.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus (HBV) unter Verwendung des HBV-Oberflächenantigentests (HBVsAg) oder positiver Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV) unter Verwendung von HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder HCV-Antikörpertest, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, muss eine aktive Infektion durch einen Hepatitis-C-RNA-Test bestätigt werden, damit der Patient ausgeschlossen werden kann.
• Jeder zugrunde liegende medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse verschleiert, wie z. B. ein Zustand, der mit häufigem Durchfall, unkontrollierter Übelkeit oder Erbrechen einhergeht.
• Die Patienten dürfen zuvor keine Krebstherapie mit Anti-PD1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben.
• Patienten, die gleichzeitig eine systemische Therapie gegen Nierenzellkrebs erhalten, sind ausgeschlossen.
• Die Patienten dürfen während dieser Studie nicht für die Verabreichung eines anderen experimentellen Medikaments eingeplant werden.
• Patienten, die hochdosierte Steroide (z. B. > 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder andere wirksamere Medikamente zur Immunsuppression (z. B. Infliximab) einnehmen. Topische, inhalative, intraartikuläre, okulare oder intranasale Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) sind erlaubt. Eine Kurzzeittherapie (< 48 Stunden) mit systemischen Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. bei Kontrastmittelallergie) ist zulässig. Auch eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz ist zulässig.
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z. B.: a) symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association; b) Instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen; c) Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Sauerstoff (O2)-Sättigung, die in Ruhe in Raumluft 92 % oder weniger beträgt; d) Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN; e) Systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, die trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung nicht unter Kontrolle ist (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung); f) Bekannte aktive oder symptomatische Virushepatitis oder chronische Lebererkrankung. Unkontrollierte Nebenniereninsuffizienz.
• Die Patienten dürfen keine Vorgeschichte mit anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunden einer körperlichen Untersuchung oder klinischen Laborbefunden haben, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung von Ipilimumab oder Nivolumab kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie oder des Renderns beeinflussen könnten das Thema mit hohem Risiko von Behandlungskomplikationen.
• Patienten sollten innerhalb einer Woche (7 Tage) nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten; Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen.
• Schwangere oder stillende Patientinnen oder gebärfähige Erwachsene, die keine wirksamen Verhütungsmethoden wie oben definiert anwenden. Wenn Barriereverhütungsmittel verwendet werden, müssen diese während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel.
• Alle Patienten, die die in diesem Protokoll vorgeschriebenen Termine nicht einhalten können, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden.