Studie fáze II Nivolumab plus Ipilimumab u pacientů s medulárním karcinomem ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí před zahájením léčby dát písemný informovaný souhlas v souladu se zásadami dané instituce. Pacienti s anamnézou závažného psychiatrického onemocnění musí být posouzeni jako schopní plně porozumět výzkumné povaze studie a rizikům spojeným s terapií.
• Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým RMC histologicky potvrzeným odborným patologickým vyšetřením a ztrátou barvení SMARCB1 imunohistochemicky. Vhodné jsou také pacienti s pokročilým nebo metastazujícím neklasifikovaným renálním karcinomem s medulárním fenotypem (vzácná SMARCB1 negativní varianta RMC vyskytující se u jedinců bez srpkovitých hemoglobinopatií). Hlavní řešitel (PI) je konečným arbitrem v otázkách týkajících se způsobilosti.
• Pacienti budou způsobilí bez ohledu na to, zda měli předchozí nefrektomii nebo stále mají primární nádor in situ.
• Pacienti musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, definované jako léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) a měří >= 15 mm konvenčními technikami nebo >= 10 mm citlivějšími technikami jako je zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo spirální počítačová tomografie (CT). Pokud pacient již dříve podstoupil ozařování markerové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování.
• Pacienti by měli být ochotni poskytnout nově získanou čerstvou základní biopsii nádorové léze. Není vyžadováno, pokud existuje nedávno získaný čerstvý vzorek v korelační studii schválené Institutional Review Board (IRB) až 6 týdnů (42 dní) před zahájením léčby v den 1.
• Pacienti mohou být buď naivní pro jakoukoli předchozí systémovou léčbu nebo podstoupili jakýkoli počet předchozích systémových terapií. Pacienti však nesmějí dříve dostávat protinádorovou léčbu inhibitory imunitního kontrolního bodu anti-PD1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4.
• Musí existovat důkaz o progresi během nebo po posledním přijatém léčebném režimu. POZNÁMKA: Pokud subjekt není schopen chodit v důsledku ochrnutí, ale je mobilní na invalidním vozíku, je subjekt považován za ambulantního pro účely posouzení jeho výkonnostního stavu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Souhlas s protokolem doprovodné laboratoře MD Anderson 2014-0938.
• Hemoglobin >= 9 g/dl (léčba povolena) (do 14 dnů od první dávky studovaných léků).
• Absolutní počet neutrofilů >= 1000/mcL (do 14 dnů od první dávky studovaných léků).
• Krevní destičky >= 75 000/l (do 14 dnů od první dávky studovaných léků).
• Celkový bilirubin =< 1,5 mg/dl (do 14 dnů od první dávky studovaných léků).
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) nebo alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 násobek institucionální horní hranice normálu (ULN), s výjimkou známých jaterních metastáz, kde může být =< 5 x ULN (do 14 dnů od první dávky studovaných léků).
• Sérový kreatinin = < 1,5 x ULN podle pohlaví (pokud pacient nevyžaduje dialýzu) (do 14 dnů od první dávky studovaných léků); Může přijímat transfuzi; Bez podpory růstovým faktorem (filgrastim nebo pegfilgrastim) po dobu nejméně 14 dnů; Pokud kreatinin není < 1,5 x ULN, pak vypočítejte Cockcroft-Gaultovými metodami nebo místním institucionálním standardem a clearance kreatininu (CrCl) musí být > 30 ml/kg/1,73 m^2.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x ULN před vstupem do studie. Terapeutická antikoagulace warfarinem je povolena, pokud cílové INR = < 3 při stabilní dávce warfarinu nebo při stabilní dávce nízkomolekulárního (LMW) heparinu po dobu > 2 týdnů (14 dní) v době zařazení.
• Pacienti s kontrolovanými mozkovými metastázami jsou povoleni podle protokolu, pokud měli solitární mozkové metastázy, které byly chirurgicky resekovány nebo léčeny radiochirurgií nebo gama nožem, bez recidivy nebo edému po dobu 1 měsíce (4 týdnů).
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
• Ženy nesmí kojit.
• WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce od okamžiku zařazení po dobu trvání léčby studovaným lékem(y) plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku(ů) plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu) pro celkem 5 měsíců po ukončení léčby.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem (léky) plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku (léků) plus 90 dní trvání obratu spermií po dobu celkem 5 měsíců po ukončení léčby.
• Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. WOCBP však stále musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v těchto částech.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesmí mít v posledních 2 letech žádné jiné malignity kromě in situ karcinomu jakékoliv lokalizace nebo adekvátně léčeného (bez recidivy po resekci nebo po radioterapii) karcinomu děložního čípku nebo bazaliomu či spinocelulárního karcinomu kůže.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají protirakovinné terapie nebo kteří podstoupili protirakovinné terapie (včetně chemoterapie a cílené terapie) během 2 týdnů (14 dnů) před dnem studie, jsou vyloučeni. Vhodné jsou pacienti, kteří dokončili paliativní radiační terapii více než 14 dní před první dávkou kombinace ipilimumab plus nivolumab.
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (úraz vyžadující hojení > 4 týdny [28 dnů]) do 4 týdnů (28 dnů) od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné závažné chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii) nebo pacienti, u kterých se očekává, že budou v průběhu studie vyžadovat velký chirurgický zákrok, jiný než cytoredukční nefrektomie +/- retroperitoneální disekce lymfatických uzlin.
• Pacienti, kteří mají orgánové aloštěpy.
• Známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) a autoimunitními poruchami, jako je revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza (sklerodermie), systémový lupus erythematodes nebo autoimunitní vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza), jsou z této studie vyloučeni. Zúčastnit se mohou pacienti s anamnézou Hashimotovy tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, diabetem I. typu nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Pozitivní test na virus hepatitidy B (HBV) pomocí testu povrchového antigenu HBV (HBVsAg) nebo pozitivní test na virus hepatitidy C (HCV) s použitím HCV ribonukleové kyseliny (RNA) nebo testu na protilátky HCV indikující akutní nebo chronickou infekci. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být aktivní infekce potvrzena testováním RNA na hepatitidu C, aby byl pacient vyloučen.
• Jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem, nekontrolovanou nevolností nebo zvracením.
• Pacienti nesmějí dříve dostávat protinádorovou léčbu inhibitory imunitního kontrolního bodu anti-PD1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli souběžnou systémovou léčbu rakoviny ledvin, jsou vyloučeni.
• Během této studie nesmí být pacientům naplánováno, že budou dostávat další experimentální lék.
• Pacienti, kteří užívají vysoké dávky steroidů (např. > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jiné silnější imunosupresivní léky (např. infliximab). Jsou povoleny topické, inhalační, intraartikulární, oční nebo intranazální kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Je povolena krátká kúra (< 48 hodin) systémovými kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva). Povolena je také fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin.
• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou: a) Symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV; b) Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění; c) Vážně narušená funkce plic definovaná jako saturace kyslíkem (O2), která je v klidu na vzduchu v místnosti 92 % nebo méně; d) nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 x ULN; e) Systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, která není kontrolována (definovaná jako vykazující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení) navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě; f) Známá aktivní nebo symptomatická virová hepatitida nebo chronické onemocnění jater. Nekontrolovaná adrenální insuficience.
• Pacienti nesmějí mít v anamnéze jiná onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález dávající důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití ipilimumabu nebo nivolumabu nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vyvolat subjekt s vysokým rizikem komplikací léčby.
• Pacienti by neměli dostat imunizaci oslabenými živými vakcínami během jednoho týdne (7 dnů) od vstupu do studie nebo během období studie; Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné antikoncepční metody, jak je definováno výše. Pokud jsou používány bariérové ​​antikoncepce, musí v nich obě pohlaví pokračovat po celou dobu studie. Hormonální antikoncepce není přijatelná jako jediná metoda antikoncepce.
• Do této studie nesmí být zařazeni pacienti, kteří nemohou dodržet termíny požadované v tomto protokolu.