Essai de phase II de Nivolumab plus Ipilimumab chez des patients atteints d'un carcinome médullaire rénal

Critère d'intégration:

• Les patients doivent donner leur consentement éclairé par écrit avant le début du traitement, conformément aux politiques de l'établissement. Les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique majeure doivent être jugés capables de comprendre pleinement la nature expérimentale de l'étude et les risques associés à la thérapie.
• Patients avec RMC localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement par un examen pathologique expert et perte de coloration SMARCB1 par immunohistochimie. Les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique non classé avec phénotype médullaire (une variante RMC rare SMARCB1 négative survenant chez des personnes sans hémoglobinopathies falciformes) sont également éligibles. Le chercheur principal (PI) est l'arbitre final pour les questions liées à l'admissibilité.
• Les patients seront éligibles, qu'ils aient déjà subi une néphrectomie ou qu'ils aient encore leur tumeur primaire in situ.
• Les patients doivent avoir au moins un site mesurable de la maladie, défini comme une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) et mesure >= 15 mm avec des techniques conventionnelles ou >= 10 mm avec des techniques plus sensibles comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie (TDM) en spirale. Si le patient a déjà subi une radiothérapie sur la ou les lésions marqueurs, il doit y avoir des signes de progression depuis la radiothérapie.
• Les patients doivent être disposés à fournir une biopsie au trocart fraîchement obtenue d'une lésion tumorale. Non requis s'il existe un échantillon frais récemment obtenu dans le cadre d'un essai corrélé approuvé par l'Institutional Review Board (IRB) jusqu'à 6 semaines (42 jours) avant le début du traitement le jour 1.
• Les patients peuvent être soit naïfs de tout traitement systémique antérieur, soit avoir reçu un certain nombre de traitements systémiques antérieurs. Cependant, les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement anticancéreux antérieur avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire anti-PD1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
• Il doit y avoir des signes de progression pendant ou après le dernier régime de traitement reçu. REMARQUE : Si le sujet est incapable de marcher en raison d'une paralysie, mais qu'il est mobile dans un fauteuil roulant, le sujet est considéré comme ambulatoire aux fins d'évaluer son état de performance.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Consentement au protocole de laboratoire compagnon MD Anderson 2014-0938.
• Hémoglobine> = 9 g / dl (traitement autorisé) (dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude).
• Nombre absolu de neutrophiles > = 1 000/mcL (dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude).
• Plaquettes >= 75 000/L (dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude).
• Bilirubine totale = < 1,5 mg/dl (dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude).
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) ou alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), sauf en cas de métastase hépatique connue, où peut être =< 5 x LSN (dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude).
• Créatinine sérique = < 1,5 x LSN par sexe (tant que le patient n'a pas besoin de dialyse) (dans les 14 jours suivant la première dose des médicaments à l'étude ); Peut recevoir une transfusion ; Sans support de facteur de croissance (filgrastim ou pegfilgrastim) pendant au moins 14 jours ; Si la créatinine n'est pas < 1,5 x LSN, alors calculer par les méthodes de Cockcroft-Gault ou la norme institutionnelle locale et la clairance de la créatinine (CrCl) doit être > 30 mL/kg/1,73 m^2.
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN avant l'entrée dans l'étude. L'anticoagulation thérapeutique par la warfarine est autorisée si INR cible = < 3 à une dose stable de warfarine ou à une dose stable d'héparine de bas poids moléculaire (LMW) pendant > 2 semaines (14 jours) au moment de l'inscription.
• Les patients avec des métastases cérébrales contrôlées sont autorisés sur le protocole s'ils avaient des métastases cérébrales solitaires qui ont été réséquées chirurgicalement ou traitées par radiochirurgie ou couteau gamma, sans récidive ni œdème pendant 1 mois (4 semaines).
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
• Les femmes ne doivent pas allaiter.
• WOCBP doit accepter de suivre les instructions pour les méthodes de contraception à partir du moment de l'inscription pour la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude plus 5 demi-vies du ou des médicaments à l'étude plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire) pour un total de 5 mois après la fin du traitement.
• Les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la ou les méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude plus 5 demi-vies du ou des médicaments à l'étude plus 90 jours de renouvellement des spermatozoïdes pour un total de 5 mois après la fin du traitement.
• Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, WOCBP doit toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans ces sections.

Critère d'exclusion:

• Les patientes ne doivent pas avoir d'autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ de n'importe quel site, ou d'un carcinome du col de l'utérus traité de manière adéquate (sans récidive après résection ou post-radiothérapie) ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Les patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou qui ont reçu des thérapies anticancéreuses (y compris la chimiothérapie et la thérapie ciblée) dans les 2 semaines (14 jours) précédant le jour de l'étude sont exclus. Les patients qui ont terminé une radiothérapie palliative plus de 14 jours avant la première dose de l'association ipilimumab plus nivolumab sont éligibles.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante (blessure nécessitant > 4 semaines [28 jours] pour guérir) dans les 4 semaines (28 jours) suivant le début du médicament à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un traitement majeur chirurgie (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou les patients qui devraient nécessiter une intervention chirurgicale majeure, autre qu'une néphrectomie cytoréductive +/- curage ganglionnaire rétropéritonéal, au cours de l'étude.
• Les patients qui ont des allogreffes d'organes.
• Maladie auto-immune connue ou suspectée. Les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse) et de troubles auto-immuns tels que la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive (sclérodermie), le lupus érythémateux disséminé ou la vascularite auto-immune (par exemple, la granulomatose de Wegener) sont exclus de cette étude. Les patients ayant des antécédents de thyroïdite de Hashimoto nécessitant uniquement un remplacement hormonal, un diabète de type I ou un psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou des affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à participer.
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Test positif pour le virus de l'hépatite B (VHB) à l'aide du test de l'antigène de surface du VHB (HBVsAg) ou test positif pour le virus de l'hépatite C (VHC) à l'aide d'un test d'acide ribonucléique (ARN) du VHC ou d'anticorps du VHC indiquant une infection aiguë ou chronique. Si le test d'anticorps de l'hépatite C est positif, l'infection active doit être confirmée par un test d'ARN de l'hépatite C pour que le patient soit exclu.
• Toute affection médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation des événements indésirables, comme une affection associée à une diarrhée fréquente, des nausées ou des vomissements incontrôlés.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement anticancéreux antérieur avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire anti-PD1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
• Les patients recevant un traitement systémique concomitant pour le cancer des cellules rénales sont exclus.
• Les patients ne doivent pas être programmés pour recevoir un autre médicament expérimental pendant cette étude.
• Les patients qui prennent des stéroïdes à forte dose (par exemple, > 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs plus puissants (par exemple, l'infliximab). Les corticostéroïdes topiques, inhalés, intra-articulaires, oculaires ou intranasaux (avec une absorption systémique minimale) sont autorisés. Une brève cure (< 48 heures) de corticostéroïdes systémiques pour la prophylaxie (par exemple, contre l'allergie aux produits de contraste) est autorisée. La corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne est également autorisée.
• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que : a) Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association ; b) Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative ; c) Fonction pulmonaire gravement altérée, définie comme une saturation en oxygène (O2) de 92 % ou moins au repos à l'air ambiant ; d) Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 1,5 x LSN ; e) infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration) malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement ; f) Hépatite virale active ou symptomatique connue ou maladie hépatique chronique. Insuffisance surrénalienne non contrôlée.
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents d'autres maladies, de dysfonctionnement métabolique, de résultats d'examen physique ou de résultats de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'ipilimumab ou de nivolumab ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou rendre le sujet à haut risque de complications thérapeutiques.
• Les patients ne doivent pas recevoir d'immunisation avec des vaccins vivants atténués dans la semaine (7 jours) suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude ; Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées, y compris les patients qui continuent d'avoir besoin de glucocorticoïdes pour des métastases cérébrales ou leptoméningées.
• Patientes enceintes ou allaitantes, ou adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes de contraception efficaces telles que définies ci-dessus. Si des contraceptifs barrières sont utilisés, ils doivent être poursuivis tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables comme seule méthode de contraception.
• Tout patient qui ne peut pas se conformer aux rendez-vous requis dans ce protocole ne doit pas être inscrit dans cette étude.