Badanie ukierunkowane na receptor IFN typu I poprzez podawanie aniprolumabu pacjentom z RZS z wysoką sygnaturą IFN (TarIFNiRA)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek od 18 do 70 lat w momencie badania przesiewowego
• Pisemna świadoma zgoda
• Ważyć ≥50,0 kg i ≤100,0 kg podczas badania przesiewowego
• Rozpoznanie RZS zgodnie z kryteriami klasyfikacji RZS z 2010 r. ACR/EULAR
• W momencie włączenia do badania pacjenci muszą przyjmować co najmniej jeden konwencjonalny syntetyczny (cs)DMARD (metotreksat (MTX), leflunomid, sulfasalazyna (SSZ)) regularnie przez co najmniej poprzedzające 12 tygodni, ze stałymi dawkami przez co najmniej poprzedzające 8 tygodni.
• Umiarkowany do ciężkiego czynnego RZS: ≥4 bolesnych stawów z 28 zbadanych stawów, ≥4 obrzękniętych stawów z 28 zbadanych stawów i podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy.
• Otrzymał co najmniej jeden inhibitor TNF (TNFi), ale nie więcej niż 3 biologiczne (b)DMARDs i przerwał leczenie z powodu niewystarczającej odpowiedzi po co najmniej 3 miesiącach.
• Doustne glikokortykosteroidy (OCS) są dozwolone w stabilnych dawkach ≤10 mg/dzień prednizonu lub równoważnika, jeśli zostały już zastosowane przed wizytą przesiewową, dawka musi być stabilna przez co najmniej 2 tygodnie i będzie utrzymywana na stałym poziomie przez cały przebieg badania
• Test sygnatury genu IFN wysokiego typu I
• Seronegatywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i ujemny w teście na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i wirusa zapalenia wątroby typu C - przeciwciała
• Ujemny wynik testu β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy podczas badania przesiewowego (tylko kobiety w wieku rozrodczym).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować 2 skuteczne metody unikania ciąży, z których tylko jedna jest metodą barierową, od badania przesiewowego do 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu, chyba że pacjentka jest chirurgicznie bezpłodna (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników) lub całkowita histerektomia), ma bezpłodnego partnera płci męskiej, jest 1 rok po menopauzie lub utrzymuje stałą abstynencję. Przerwanie antykoncepcji po okresie określonym dla badanego produktu należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem. Okres pomenopauzalny definiuje się jako co najmniej 1 rok od ostatniej miesiączki, a pacjentka ma podwyższony poziom hormonu folikulotropowego (FSH) wyższy niż centralna wartość laboratoryjna okresu pomenopauzalnego podczas badania przesiewowego
• Wszyscy aktywni seksualnie mężczyźni (wysterylizowani lub niesterylizowani) muszą stosować prezerwatywę (zawierającą środki plemnikobójcze, jeśli są one dostępne w handlu, jeśli są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym) od dnia 0 do co najmniej 12 tygodni po otrzymaniu ostatniej dawki badany produkt. Zdecydowanie zaleca się, aby partnerki mężczyzn w wieku rozrodczym również stosowały wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (inną niż metoda mechaniczna) w tym okresie.
• Mężczyźni nie mogą być dawcami nasienia w trakcie badania i przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.
• Kobiety z nienaruszoną szyjką macicy muszą mieć udokumentowane prawidłowe badanie cytologiczne bez udokumentowanej złośliwości (np. randomizacja. Każdy nieprawidłowy wynik cytologii udokumentowany w ciągu 2 lat przed randomizacją musi zostać powtórzony w celu potwierdzenia kwalifikacji pacjenta.

• Spełnia wszystkie następujące kryteria gruźlicy (TB):

  • Brak historii utajonej lub aktywnej gruźlicy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem utajonej gruźlicy z udokumentowanym zakończeniem odpowiedniego leczenia
  • Brak oznak lub objawów sugerujących aktywną gruźlicę na podstawie historii medycznej lub badania fizykalnego
  • Brak niedawnego kontaktu z osobą z aktywną gruźlicą LUB, jeśli taki kontakt miał miejsce, skierowanie do lekarza specjalizującego się w gruźlicy w celu poddania się dodatkowej ocenie przed randomizacją (odpowiednio udokumentowane w źródle) oraz, jeśli jest to uzasadnione, otrzymanie odpowiedniego leczenia utajonej gruźlicy w trakcie lub przed pierwszym podaniem badanego produktu
  • Negatywny test QuantiFERON-tuberculosis Gold [QFT-G] na gruźlicę w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją
• Zdjęcie RTG klatki piersiowej bez dowodów na obecną czynną infekcję (np. gruźlicę) lub starą aktywną gruźlicę, nowotwór złośliwy lub klinicznie istotne nieprawidłowości, uzyskane w okresie przesiewowym lub w dowolnym momencie w ciągu 12 tygodni przed podpisaniem świadomej zgody

Ogólne kryteria wykluczenia:

• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego produktu lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
• Równoczesna rejestracja do innego badania klinicznego z produktem eksperymentalnym
• Osoby zaangażowane w prowadzenie badania, ich pracownicy lub członkowie najbliższej rodziny takich osób
• Kobiety w okresie laktacji lub ciąży lub kobiety, które zamierzają zajść w ciążę w dowolnym momencie od rozpoczęcia badań przesiewowych do 12-tygodniowego okresu obserwacji bezpieczeństwa po ostatniej dawce badanego produktu
• Obecne nadużywanie alkoholu, narkotyków lub substancji chemicznych lub historia takiego nadużywania w ciągu 1 roku przed tygodniem 0 (dzień 0)
• Poważna operacja w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem formularza świadomej zgody (ICF) lub planowa duża operacja planowana w okresie badania
• Spontaniczna lub indukowana aborcja, urodzenie martwe lub żywe lub ciąża ≤4 tygodnie przed podpisaniem ICF
• Niski wynik transkryptu IFN typu I w pełnej krwi obwodowej (test sygnatury genu interferonu typu I)
• Podczas badania przesiewowego (w ciągu 4 tygodni przed tygodniem 0 [dzień 0]) którekolwiek z poniższych:
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >2,0 × górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) >2,0 × GGN
• Bilirubina całkowita > GGN (chyba że z powodu zespołu Gilberta)
• Stężenie kreatyniny w surowicy >2,0 mg/dl (lub >181 μmol/l)
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu >2,0 mg/mg (lub >226,30 mg/mmol)
• Liczba neutrofili <1000/μl (lub <1,0 × 109/l)
• Liczba płytek krwi <150 000/μl (lub <150 × 109/L)
• Hemoglobina <8 g/dl (lub <80 g/l)
• Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) >8% (lub >0,08) podczas badania przesiewowego (tylko pacjenci z cukrzycą)

Kryteria wykluczenia związane z lekami towarzyszącymi:

• Otrzymanie jakiegokolwiek badanego produktu (małej cząsteczki lub czynnika biologicznego) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed podpisaniem ICF.
• Wcześniejsze otrzymanie aniprolumabu
• Wcześniejsze otrzymanie inhibitora JAK
• Znana historia alergii lub reakcji na którykolwiek składnik preparatu badanego produktu lub historia anafilaksji na jakąkolwiek terapię ludzką gamma globuliną
• Regularne stosowanie >1 niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ) w ciągu 2 tygodni poprzedzających tydzień 0 (dzień 0); LUB otrzymywanie zmieniających się dawek NLPZ w ciągu 2 tygodni przed tygodniem 0 (dzień 0)
• Otrzymanie któregokolwiek z poniższych: dostawowych, domięśniowych lub dożylnych glikokortykosteroidów w ciągu 6 tygodni przed dniem 0
• Jakakolwiek żywa lub atenuowana szczepionka w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ICF (dopuszczalne jest podawanie zabitych szczepionek); Przed włączeniem do badania pacjenci powinni mieć aktualne wymagane szczepienia, w tym szczepionkę przeciw grypie [inaktywowaną/rekombinowaną]
• Szczepionka Bacillus Calmette-Guerin (BCG) w ciągu 1 roku od podpisania formularza świadomej zgody
• Transfuzja krwi w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF

Kryteria wykluczenia związane z innymi chorobami:

• Historia jakiejkolwiek choroby innej niż RZS, która wymagała leczenia kortykosteroidami doustnymi lub pozajelitowymi przez łącznie ponad 2 tygodnie w ciągu ostatnich 24 tygodni przed podpisaniem umowy ICF

Kryteria wykluczenia związane z czynnikami ryzyka infekcji i nowotworów złośliwych:

• Splenektomia
• Jakakolwiek ciężka infekcja wirusem opryszczki w dowolnym czasie przed tygodniem 0 (dzień 0), w tym między innymi opryszczka rozsiana (kiedykolwiek), opryszczkowe zapalenie mózgu (kiedykolwiek), nawracający półpasiec (definiowany jako 2 epizody w ciągu 2 lat) lub opryszczka oczna (kiedykolwiek)
• Każda infekcja półpaśca, która nie ustąpiła całkowicie w ciągu 12 tygodni przed podpisaniem ICF
• Zakażenie oportunistyczne wymagające hospitalizacji lub pozajelitowego leczenia przeciwdrobnoustrojowego w ciągu 3 lat od randomizacji

• Którekolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotna przewlekła infekcja (tj. zapalenie kości i szpiku, rozstrzenie oskrzeli itp.) w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ICF (przewlekłe infekcje paznokci są dozwolone)
  • Każda infekcja wymagająca hospitalizacji lub leczenia dożylnymi lekami przeciwinfekcyjnymi, która nie została zakończona co najmniej 4 tygodnie przed podpisaniem ICF
• Każda infekcja wymagająca doustnych leków przeciwzakaźnych (w tym leków przeciwwirusowych) w ciągu 2 tygodni przed dniem 0

• Historia choroby nowotworowej oprócz:

  • Rak płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy skóry leczony z udokumentowanym sukcesem terapii leczniczej ≥3 miesiące przed tygodniem 0 (dzień 0)
  • Rak szyjki macicy in situ leczony z wyraźnym sukcesem za pomocą terapii wyleczalnej ≥1 rok przed tygodniem 0 (dzień 0)