Eine Studie zur gezielten Behandlung des Typ-I-IFN-Rezeptors durch Verabreichung von Anifrolumab bei RA-Patienten mit hoher IFN-Signatur (TarIFNiRA)

Einschlusskriterien:

• Alter von 18 bis 70 Jahren zum Zeitpunkt des Screenings
• Schriftliche Einverständniserklärung
• Wiegen ≥50,0 kg und ≤100,0 kg beim Screening
• Diagnose von RA gemäß den ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2010 für RA
• Bei Eintritt in die Studie müssen die Patienten mindestens ein herkömmliches synthetisches (cs)DMARD (Methotrexat (MTX), Leflunomid, Sulfasalazin (SSZ)) regelmäßig für mindestens die vorangegangenen 12 Wochen einnehmen, mit stabilen Dosen für mindestens die vorangegangenen 8 Wochen.
• mittelschwere bis schwere aktive RA: ≥4 schmerzempfindliche Gelenke von 28 untersuchten Gelenken, ≥4 geschwollene Gelenke von 28 untersuchten Gelenken und ein erhöhter C-reaktiver Proteinspiegel (CRP) im Serum.
• Erhalten von mindestens einem TNF-Hemmer (TNFi), aber nicht mehr als 3 biologischen (b)DMARDs und Abbruch der Behandlung wegen unzureichendem Ansprechen nach mindestens 3 Monaten.
• Orale Glukokortikoide (OCS) sind in stabilen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent zulässig, wenn sie bereits vor dem Screening-Besuch verwendet werden, muss die Dosis mindestens 2 Wochen lang stabil sein und wird während des gesamten Studienverlaufs stabil gehalten
• Hoher Typ-I-IFN-Gensignaturtest
• Seronegativ für Human Immunodeficiency Virus (HIV) und negativer Test für Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Antikörper
• Negativer Serum-β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)-Test beim Screening (nur Frauen im gebärfähigen Alter).
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vom Screening bis 12 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats 2 wirksame Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft anwenden, von denen nur eine eine Barrieremethode ist, es sei denn, die Patientin ist chirurgisch steril (d. h. bilaterale Eileiterunterbindung, bilaterale Ovarektomie). oder vollständige Hysterektomie), einen unfruchtbaren männlichen Partner hat, 1 Jahr nach der Menopause ist oder anhaltende Abstinenz praktiziert. Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach dem für das Prüfprodukt festgelegten Zeitraum sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Postmenopausal ist definiert als mindestens 1 Jahr seit der letzten Menstruation und das Subjekt hat einen erhöhten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH), der höher ist als der zentrale Laborwert von postmenopausal beim Screening
• Alle männlichen (sterilisierten oder nicht sterilisierten), die sexuell aktiv sind, müssen ab Tag 0 bis mindestens 12 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis von ein Kondom (mit Spermizid, sofern im Handel erhältlich) zur Empfängnisverhütung verwenden, wenn sie mit einer gebärfähigen Frau sexuell aktiv sind das Prüfprodukt. Es wird dringend empfohlen, dass Partnerinnen im gebärfähigen Alter von männlichen Probanden während dieser Zeit ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode (außer einer Barrieremethode) anwenden.
• Männliche Probanden dürfen während der Studie und für 12 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats kein Sperma spenden.
• Bei Frauen mit intaktem Gebärmutterhals muss innerhalb von 2 Jahren ein normaler Pap-Abstrich ohne dokumentierte Malignität (z. B. zervikale intraepitheliale Neoplasie Grad III [CIN III], Carcinoma in situ [CIS] oder Adenocarcinoma in situ [AIS]) dokumentiert sein vor Randomisierung. Jedes anormale Pap-Abstrich-Ergebnis, das innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung dokumentiert wurde, muss wiederholt werden, um die Eignung des Patienten zu bestätigen.

• Erfüllt alle folgenden Tuberkulose (TB)-Kriterien:

  • Keine Vorgeschichte von latenter oder aktiver TB vor dem Screening, mit Ausnahme von latenter TB mit dokumentiertem Abschluss einer angemessenen Behandlung
  • Keine Anzeichen oder Symptome, die auf eine aktive TB aus der Anamnese oder der körperlichen Untersuchung hindeuten
  • Kein kürzlicher Kontakt mit einer Person mit aktiver TB ODER, falls es einen solchen Kontakt gegeben hat, Überweisung an einen auf TB spezialisierten Arzt, um sich vor der Randomisierung einer zusätzlichen Untersuchung zu unterziehen (entsprechend in der Quelle dokumentiert) und, falls gerechtfertigt, Erhalt einer angemessenen Behandlung für latente TB bei oder vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats
  • Negativer QuantiFERON-tuberculosis Gold [QFT-G]-Test auf Tuberkulose innerhalb von 3 Monaten vor Randomisierung
• Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs ohne Hinweise auf eine aktuelle aktive Infektion (z. B. Tuberkulose) oder alte aktive TB, Malignität oder klinisch signifikante Anomalien, die während des Screeningzeitraums oder jederzeit innerhalb von 12 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten wurden

Allgemeine Ausschlusskriterien:

• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie mit einem Prüfprodukt
• Personen, die an der Durchführung der Studie beteiligt sind, ihre Mitarbeiter oder unmittelbare Familienmitglieder dieser Personen
• Stillende oder schwangere Frauen oder Frauen, die beabsichtigen, jederzeit ab Beginn des Screenings bis zum 12-wöchigen Sicherheits-Follow-up-Zeitraum nach der letzten Dosis des Prüfpräparats schwanger zu werden
• Aktueller Alkohol-, Drogen- oder Chemikalienmissbrauch oder eine Vorgeschichte eines solchen Missbrauchs innerhalb von 1 Jahr vor Woche 0 (Tag 0)
• Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) oder elektive größere Operation, die während des Studienzeitraums geplant ist
• Spontaner oder herbeigeführter Schwangerschaftsabbruch, Tot- oder Lebendgeburt oder Schwangerschaft ≤4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF
• Niedrige Typ-I-IFN-Transkriptwerte im peripheren Vollblut (Typ-I-Interferon-Gen-Signaturtest)
• Beim Screening (innerhalb von 4 Wochen vor Woche 0 [Tag 0]) eines der folgenden:
• Aspartataminotransferase (AST) >2,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) >2,0 × ULN
• Gesamtbilirubin > ULN (außer bei Gilbert-Syndrom)
• Serum-Kreatinin > 2,0 mg/dL (oder > 181 μmol/L)
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin > 2,0 mg/mg (oder > 226,30 mg/mmol)
• Neutrophilenzahl <1000/μl (oder <1,0 × 109/l)
• Thrombozytenzahl <150.000/μl (oder <150 × 109/l)
• Hämoglobin <8 g/dL (oder <80 g/L)
• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 8 % (oder > 0,08) beim Screening (nur Diabetiker)

Ausschlusskriterien in Bezug auf Begleitmedikationen:

• Erhalt eines Prüfpräparats (kleines Molekül oder biologischer Wirkstoff) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor Unterzeichnung des ICF.
• Vorheriger Erhalt von Anifrolumab
• Vorherige Einnahme eines JAK-Hemmers
• Eine bekannte Vorgeschichte von Allergien oder Reaktionen auf einen Bestandteil der Prüfproduktformulierung oder eine Vorgeschichte von Anaphylaxie auf eine Therapie mit menschlichem Gammaglobulin
• Regelmäßige Einnahme von >1 nichtsteroidalem Antirheumatikum (NSAID) innerhalb von 2 Wochen vor Woche 0 (Tag 0); ODER Erhalt schwankender Dosen eines NSAID innerhalb von 2 Wochen vor Woche 0 (Tag 0)
• Erhalt eines der folgenden: Intraartikuläre, intramuskuläre oder intravenöse Glukokortikosteroide innerhalb von 6 Wochen vor Tag 0
• Jeder lebende oder attenuierte Impfstoff innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung des ICF (die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist akzeptabel); Die Patienten sollten vor Beginn der Studie über die erforderlichen Impfungen auf dem Laufenden sein, einschließlich Influenza-Impfstoff [inaktiviert/rekombinant].
• Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-Impfstoff innerhalb von 1 Jahr nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
• Bluttransfusion innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF

Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen:

• Vorgeschichte einer Nicht-RA-Erkrankung, die eine Behandlung mit oralen oder parenteralen Kortikosteroiden für mehr als insgesamt 2 Wochen innerhalb der letzten 24 Wochen vor Unterzeichnung des ICF erforderte

Ausschlusskriterien in Bezug auf Infektions- und Malignitätsrisikofaktoren:

• Splenektomie
• Jede schwere Herpesinfektion zu irgendeinem Zeitpunkt vor Woche 0 (Tag 0), einschließlich, aber nicht beschränkt auf disseminierten Herpes (immer), Herpes-Enzephalitis (immer), wiederkehrenden Herpes zoster (definiert als 2 Episoden innerhalb von 2 Jahren) oder Augenherpes (immer)
• Jede Herpes-Zoster-Infektion, die innerhalb von 12 Wochen vor der Unterzeichnung des ICF nicht vollständig abgeklungen ist
• Opportunistische Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine parenterale antimikrobielle Behandlung innerhalb von 3 Jahren nach Randomisierung erfordert

• Eines der folgenden:

  • Klinisch signifikante chronische Infektion (d. h. Osteomyelitis, Bronchiektasie usw.) innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung der ICF (chronische Nagelinfektionen sind zulässig)
  • Jede Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit intravenösen Antiinfektiva erfordert, die nicht mindestens 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF abgeschlossen ist
• Jede Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor Tag 0 orale Antiinfektiva (einschließlich Virostatika) erfordert

• Vorgeschichte von Krebs, abgesehen von:

  • Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom der behandelten Haut mit dokumentiertem Erfolg der kurativen Therapie ≥ 3 Monate vor Woche 0 (Tag 0)
  • In situ behandelter Gebärmutterhalskrebs mit offensichtlichem Erfolg mit kurativer Therapie ≥ 1 Jahr vor Woche 0 (Tag 0)