Uno studio per mirare al recettore dell'IFN di tipo I mediante la somministrazione di anifrolumab nei pazienti affetti da AR con un'elevata firma dell'IFN (TarIFNiRA)

Criterio di inclusione:

• Età compresa tra 18 e 70 anni al momento dello screening
• Consenso informato scritto
• Peso ≥50,0 kg e ≤100,0 kg allo screening
• Diagnosi di RA secondo i criteri di classificazione ACR/EULAR del 2010 per RA
• All'ingresso nello studio, i pazienti devono assumere almeno un DMARD sintetico convenzionale (cs) (metotrexato (MTX), leflunomide, sulfasalazina (SSZ)) regolarmente per almeno le 12 settimane precedenti, con dosi stabili per almeno le 8 settimane precedenti.
• AR da moderatamente a gravemente attiva: ≥4 articolazioni dolenti su 28 articolazioni esaminate, ≥4 articolazioni tumefatte su 28 articolazioni esaminate e un elevato livello sierico di proteina C-reattiva (CRP).
• Ricevuto almeno un inibitore del TNF (TNFi) ma non più di 3 DMARD biologici (b) e trattamento interrotto a causa di una risposta insufficiente dopo almeno 3 mesi.
• I glucocorticoidi orali (OCS) sono consentiti a dosi stabili di ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente, se già utilizzati prima della visita di screening, la dose deve essere stabile per almeno 2 settimane e sarà mantenuta stabile per tutto il corso dello studio
• Test di firma genica IFN di tipo I elevato
• Sieronegativo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B e per gli anticorpi dell'epatite C
• Test della β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) sierica negativo allo screening (solo donne in età fertile).
• Le donne in età fertile devono utilizzare 2 metodi efficaci per evitare la gravidanza, uno solo dei quali è un metodo di barriera, dallo screening fino a 12 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale, a meno che il soggetto non sia chirurgicamente sterile (ad esempio, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale , o isterectomia completa), ha un partner maschile sterile, è in post-menopausa da 1 anno o pratica un'astinenza prolungata. L'interruzione del controllo delle nascite dopo il periodo specificato per il prodotto sperimentale deve essere discussa con un medico responsabile. La post-menopausa è definita come almeno 1 anno dall'ultima mestruazione e il soggetto con un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) superiore al valore di laboratorio centrale della post-menopausa allo screening
• Tutti i maschi (sterilizzati o non sterilizzati) che sono sessualmente attivi devono usare il preservativo (con spermicida se disponibile in commercio per la contraccezione se sessualmente attivi con una donna in età fertile) dal giorno 0 fino ad almeno 12 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose di il prodotto sperimentale. Si raccomanda vivamente che anche le partner di sesso femminile in età fertile di soggetti di sesso maschile utilizzino un metodo contraccettivo altamente efficace (diverso da un metodo di barriera) durante questo periodo.
• I soggetti di sesso maschile non devono donare sperma durante il corso dello studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• Le donne con una cervice intatta devono avere la documentazione di un Pap test normale senza malignità documentata (ad esempio, neoplasia intraepiteliale cervicale di grado III [CIN III], carcinoma in situ [CIS] o adenocarcinoma in situ [AIS]) entro 2 anni prima randomizzazione. Qualsiasi risultato anomalo del Pap test documentato entro 2 anni prima della randomizzazione deve essere ripetuto per confermare l'idoneità del paziente.

• Soddisfa tutti i seguenti criteri per la tubercolosi (TB):

  • Nessuna storia di tubercolosi latente o attiva prima dello screening, ad eccezione della tubercolosi latente con completamento documentato del trattamento appropriato
  • Nessun segno o sintomo indicativo di tubercolosi attiva dall'anamnesi o dall'esame obiettivo
  • Nessun contatto recente con una persona con tubercolosi attiva OPPURE se c'è stato tale contatto, rinvio a un medico specializzato in tubercolosi per sottoporsi a un'ulteriore valutazione prima della randomizzazione (documentata in modo appropriato nella fonte) e, se giustificato, ricevere un trattamento appropriato per la tubercolosi latente durante o prima della prima somministrazione del prodotto sperimentale
  • Test QuantiFERON-tuberculosis Gold [QFT-G] negativo per la tubercolosi nei 3 mesi precedenti la randomizzazione
• Una radiografia del torace senza evidenza di infezione attiva in corso (p. es., tubercolosi) o vecchia tubercolosi attiva, tumore maligno o anomalie clinicamente significative ottenute durante il periodo di screening o in qualsiasi momento entro 12 settimane prima della firma del consenso informato

Criteri generali di esclusione:

• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Iscrizione contemporanea a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale
• Individui coinvolti nella conduzione dello studio, loro dipendenti o familiari stretti di tali individui
• Donne in allattamento o in gravidanza o che intendono iniziare una gravidanza in qualsiasi momento dall'inizio dello screening fino al periodo di follow-up sulla sicurezza di 12 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
• Abuso attuale di alcol, droghe o sostanze chimiche o una storia di tale abuso entro 1 anno prima della settimana 0 (giorno 0)
• Intervento chirurgico maggiore entro 8 settimane prima della firma del modulo di consenso informato (ICF) o intervento chirurgico maggiore elettivo pianificato durante il periodo di studio
• Aborto spontaneo o indotto, parto morto o vivo o gravidanza ≤4 settimane prima della firma dell'ICF
• Bassi punteggi di trascrizione dell'IFN di tipo I nel sangue intero periferico (test di firma del gene dell'interferone di tipo I)
• Allo screening (entro 4 settimane prima della Settimana 0 [Giorno 0]), uno dei seguenti:
• Aspartato aminotransferasi (AST) >2,0 × limite superiore della norma (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) > 2,0 × ULN
• Bilirubina totale >ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert)
• Creatinina sierica >2,0 mg/dL (o >181 μmol/L)
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina >2,0 mg/mg (o >226,30 mg/mmol)
• Conta dei neutrofili <1000/μL (o <1,0 × 109/L)
• Conta piastrinica <150.000/μL (o <150 × 109/L)
• Emoglobina <8 g/dL (o <80 g/L)
• Emoglobina glicosilata (HbA1c) >8% (o >0,08) allo screening (solo pazienti diabetici)

Criteri di esclusione relativi ai farmaci concomitanti:

• Ricezione di qualsiasi prodotto sperimentale (piccola molecola o agente biologico) entro 4 settimane o 5 emivite prima della firma dell'ICF.
• Prima ricezione di Anifrolumab
• Prima ricezione di un inibitore JAK
• Una storia nota di allergia o reazione a qualsiasi componente della formulazione del prodotto sperimentale o storia di anafilassi a qualsiasi terapia con gammaglobuline umane
• Uso regolare di >1 farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) entro 2 settimane prima della settimana 0 (giorno 0); OPPURE ricevimento di dosi fluttuanti di un FANS entro 2 settimane prima della Settimana 0 (Giorno 0)
• Ricezione di uno qualsiasi dei seguenti: Glucocorticosteroidi intra-articolari, intramuscolari o endovenosi entro 6 settimane prima del Giorno 0
• Qualsiasi vaccino vivo o attenuato entro 8 settimane prima della firma dell'ICF (la somministrazione di vaccini uccisi è accettabile); I pazienti devono essere aggiornati sulle vaccinazioni richieste, incluso il vaccino antinfluenzale [inattivato/ricombinante] prima dell'ingresso nello studio
• Vaccino Bacillus Calmette-Guerin (BCG) entro 1 anno dalla firma del modulo di consenso informato
• Trasfusione di sangue entro 4 settimane prima della firma dell'ICF

Criteri di esclusione relativi ad altre malattie:

• Anamnesi di qualsiasi malattia non AR che abbia richiesto un trattamento con corticosteroidi orali o parenterali per più di un totale di 2 settimane nelle ultime 24 settimane prima della firma dell'ICF

Criteri di esclusione relativi a fattori di rischio di infezione e malignità:

• Splenectomia
• Qualsiasi grave infezione da herpes in qualsiasi momento prima della settimana 0 (giorno 0), inclusi, ma non limitati a, herpes disseminato (sempre), encefalite da herpes (sempre), herpes zoster ricorrente (definito come 2 episodi entro 2 anni) o herpes oftalmico (mai)
• Qualsiasi infezione da herpes zoster che non si sia completamente risolta entro 12 settimane prima della firma dell'ICF
• Infezione opportunistica che richiede ricovero in ospedale o trattamento antimicrobico parenterale entro 3 anni dalla randomizzazione

• Uno dei seguenti:

  • Infezione cronica clinicamente significativa (ad esempio, osteomielite, bronchiectasie, ecc.) nelle 8 settimane precedenti la firma dell'ICF (le infezioni croniche delle unghie sono consentite)
  • Qualsiasi infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con antinfettivi per via endovenosa non completata almeno 4 settimane prima della firma dell'ICF
• Qualsiasi infezione che richieda antinfettivi orali (compresi gli antivirali) entro 2 settimane prima del giorno 0

• Storia di cancro, a parte:

  • Carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle trattato con successo documentato della terapia curativa ≥3 mesi prima della settimana 0 (giorno 0)
  • Cancro cervicale in situ trattato con apparente successo con terapia curativa ≥1 anno prima della settimana 0 (giorno 0)