Un estudio dirigido al receptor de IFN tipo I mediante la administración de anifrolumab en pacientes con AR con una firma alta de IFN (TarIFNiRA)

Criterios de inclusión:

• De 18 a 70 años de edad en el momento de la selección
• Consentimiento informado por escrito
• Pesar ≥50,0 kg y ≤100,0 kg en la selección
• Diagnóstico de AR según los criterios de clasificación ACR/EULAR 2010 para AR
• Al ingresar al estudio, los pacientes deben tomar al menos un DMARD sintético convencional (cs) (metotrexato (MTX), leflunomida, sulfasalazina (SSZ)) regularmente durante al menos las 12 semanas anteriores, con dosis estables durante al menos las 8 semanas anteriores.
• AR activa de moderada a grave: ≥4 articulaciones sensibles de 28 articulaciones examinadas, ≥4 articulaciones inflamadas de 28 articulaciones examinadas y un nivel elevado de proteína C reactiva (PCR) en suero.
• Recibió al menos un inhibidor de TNF (TNFi) pero no más de 3 FARME biológicos (b) e interrumpió el tratamiento debido a una respuesta insuficiente después de al menos 3 meses.
• Los glucocorticoides orales (OCS) están permitidos en dosis estables de ≤10 mg/día de prednisona o equivalente, si ya se usaron antes de la visita de selección, la dosis debe ser estable durante al menos 2 semanas y se mantendrá estable durante el curso del estudio
• Prueba de firma del gen IFN tipo I alto
• Seronegativo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y prueba negativa para el antígeno de superficie de la hepatitis B y la hepatitis C - anticuerpos
• Prueba de gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) en suero negativa en la selección (solo mujeres en edad fértil).
• Las mujeres en edad fértil deben usar 2 métodos efectivos para evitar el embarazo, de los cuales solo uno es un método de barrera, desde la detección hasta 12 semanas después de la dosis final del producto en investigación, a menos que el sujeto esté esterilizado quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral). , o histerectomía completa), tiene una pareja masculina estéril, tiene 1 año de posmenopausia o practica la abstinencia sostenida. El cese del control de la natalidad después del período especificado para el producto en investigación se debe analizar con un médico responsable. Posmenopáusica se define como al menos 1 año desde la última menstruación y el sujeto tiene un nivel elevado de hormona estimulante del folículo (FSH) mayor que el valor del laboratorio central de posmenopáusica en la selección.
• Todos los hombres (esterilizados o no esterilizados) que son sexualmente activos deben usar condones (con espermicida donde esté disponible comercialmente para la anticoncepción si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil) desde el día 0 hasta al menos 12 semanas después de recibir la dosis final de el producto en investigación. Se recomienda encarecidamente que las parejas femeninas en edad fértil de los sujetos masculinos también utilicen un método anticonceptivo altamente eficaz (que no sea un método de barrera) durante este período.
• Los sujetos masculinos no deben donar esperma durante el transcurso del estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del producto en investigación.
• Las mujeres con cuello uterino intacto deben tener documentación de una prueba de Papanicolaou normal sin malignidad documentada (p. ej., neoplasia intraepitelial cervical grado III [CIN III], carcinoma in situ [CIS] o adenocarcinoma in situ [AIS]) dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización Cualquier resultado anormal de la prueba de Papanicolaou documentado dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización debe repetirse para confirmar la elegibilidad del paciente.

• Cumple con todos los siguientes criterios de tuberculosis (TB):

  • Sin antecedentes de TB latente o activa antes de la detección, con la excepción de TB latente con finalización documentada del tratamiento apropiado
  • Sin signos o síntomas que sugieran TB activa a partir de la historia clínica o el examen físico
  • Ningún contacto reciente con una persona con TB activa O, si ha habido tal contacto, derivación a un médico especializado en TB para someterse a una evaluación adicional antes de la aleatorización (documentado adecuadamente en la fuente) y, si se justifica, recibir el tratamiento adecuado para la TB latente en o antes de la primera administración del producto en investigación
  • Prueba QuantiFERON-tuberculosis Gold [QFT-G] negativa para tuberculosis en los 3 meses anteriores a la aleatorización
• Una radiografía de tórax sin evidencia de infección activa actual (p. ej., tuberculosis) o TB activa antigua, malignidad o anomalías clínicamente significativas obtenida durante el período de selección o en cualquier momento dentro de las 12 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado.

Criterios generales de exclusión:

• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del producto en investigación o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico con un producto en investigación
• Individuos involucrados en la realización del estudio, sus empleados o familiares inmediatos de dichos individuos
• Mujeres lactantes o embarazadas o mujeres que tienen la intención de quedar embarazadas en cualquier momento desde el inicio de la evaluación hasta el período de seguimiento de seguridad de 12 semanas después de la última dosis del producto en investigación
• Abuso actual de alcohol, drogas o sustancias químicas, o antecedentes de dicho abuso dentro de 1 año antes de la Semana 0 (Día 0)
• Cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) o cirugía mayor electiva planificada durante el período de estudio
• Aborto espontáneo o inducido, nacido muerto o vivo, o embarazo ≤4 semanas antes de firmar el ICF
• Puntuaciones bajas de transcritos de IFN tipo I en sangre completa periférica (prueba de identificación del gen de interferón tipo I)
• En la selección (dentro de las 4 semanas anteriores a la Semana 0 [Día 0]), cualquiera de los siguientes:
• Aspartato aminotransferasa (AST) >2,0 × límite superior normal (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) >2,0 × LSN
• Bilirrubina total >LSN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert)
• Creatinina sérica >2,0 mg/dL (o >181 μmol/L)
• Relación proteína/creatinina en orina >2,0 mg/mg (o >226,30 mg/mmol)
• Recuento de neutrófilos <1000/μL (o <1,0 × 109/L)
• Recuento de plaquetas <150.000/μL (o <150 × 109/L)
• Hemoglobina <8 g/dL (o <80 g/L)
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) >8 % (o >0,08) en la selección (solo pacientes diabéticos)

Criterios de exclusión relacionados con medicamentos concomitantes:

• Recepción de cualquier producto en investigación (molécula pequeña o agente biológico) dentro de las 4 semanas o 5 semividas anteriores a la firma del ICF.
• Recepción previa de anifrolumab
• Recepción previa de un inhibidor de JAK
• Antecedentes conocidos de alergia o reacción a cualquier componente de la formulación del producto en investigación o antecedentes de anafilaxia a cualquier terapia con gammaglobulina humana.
• Uso regular de >1 fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) en las 2 semanas anteriores a la semana 0 (Día 0); O recibo de dosis fluctuantes de un AINE dentro de las 2 semanas anteriores a la Semana 0 (Día 0)
• Recepción de cualquiera de los siguientes: glucocorticosteroides intraarticulares, intramusculares o intravenosos dentro de las 6 semanas anteriores al día 0
• Cualquier vacuna viva o atenuada dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del ICF (se acepta la administración de vacunas muertas); Los pacientes deben estar al día con las vacunas requeridas, incluida la vacuna contra la influenza [inactivada/recombinante] antes de ingresar al estudio
• Vacuna Bacillus Calmette-Guerin (BCG) dentro de 1 año de la firma del formulario de consentimiento informado
• Transfusión de sangre dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del ICF

Criterios de exclusión relacionados con otras enfermedades:

• Antecedentes de cualquier enfermedad distinta de la AR que haya requerido tratamiento con corticoides orales o parenterales durante más de un total de 2 semanas en las últimas 24 semanas previas a la firma del ICF

Criterios de exclusión relacionados con factores de riesgo de infección y malignidad:

• Esplenectomía
• Cualquier infección grave por herpes en cualquier momento antes de la semana 0 (día 0), incluidos, entre otros, herpes diseminado (alguna vez), encefalitis herpética (alguna vez), herpes zoster recurrente (definido como 2 episodios en 2 años) o herpes oftálmico (alguna vez)
• Cualquier infección por herpes zoster que no se haya resuelto por completo dentro de las 12 semanas anteriores a la firma del ICF
• Infección oportunista que requiere hospitalización o tratamiento antimicrobiano parenteral dentro de los 3 años posteriores a la aleatorización

• Cualquiera de los siguientes:

  • Infección crónica clínicamente significativa (es decir, osteomielitis, bronquiectasias, etc.) dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del ICF (se permiten infecciones crónicas de las uñas)
  • Cualquier infección que requiera hospitalización o tratamiento con antiinfecciosos intravenosos no completado al menos 4 semanas antes de firmar el ICF
• Cualquier infección que requiera antiinfecciosos orales (incluidos los antivirales) dentro de las 2 semanas anteriores al Día 0

• Antecedentes de cáncer, además de:

  • Carcinoma epidermoide o de células basales de la piel tratado con éxito documentado de terapia curativa ≥3 meses antes de la Semana 0 (Día 0)
  • Cáncer de cuello uterino in situ tratado con éxito aparente con terapia curativa ≥1 año antes de la Semana 0 (Día 0)