Une étude visant à cibler le récepteur IFN de type I en administrant de l'anifrolumab à des patients atteints de PR présentant une signature IFN élevée (TarIFNiRA)

Critère d'intégration:

• Âgé de 18 à 70 ans au moment de la sélection
• Consentement éclairé écrit
• Peser ≥50,0 kg et ≤100,0 kg au dépistage
• Diagnostic de la PR selon les critères de classification ACR/EULAR 2010 pour la PR
• À l'entrée dans l'étude, les patients doivent prendre au moins un DMARD synthétique conventionnel (cs) (méthotrexate (MTX), léflunomide, sulfasalazine (SSZ)) régulièrement pendant au moins les 12 semaines précédentes, avec des doses stables pendant au moins les 8 semaines précédentes.
• PR modérément à sévèrement active : ≥ 4 articulations douloureuses sur 28 articulations examinées, ≥ 4 articulations enflées sur 28 articulations examinées et taux sérique élevé de protéine C-réactive (CRP).
• A reçu au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) mais pas plus de 3 DMARD biologiques (b) et a arrêté le traitement en raison d'une réponse insuffisante après au moins 3 mois.
• Les glucocorticoïdes oraux (OCS) sont autorisés à des doses stables de ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, s'ils sont déjà utilisés avant la visite de dépistage, la dose doit être stable pendant au moins 2 semaines et sera maintenue stable tout au long de l'étude
• Test de signature génétique IFN de type I élevé
• Séronégatif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et test négatif pour l'antigène de surface de l'hépatite B et l'hépatite C - anticorps
• Test sérique de β-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) négatif lors du dépistage (femmes en âge de procréer uniquement).
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser 2 méthodes efficaces pour éviter une grossesse, dont une seule est une méthode de barrière, du dépistage jusqu'à 12 semaines après la dernière dose du produit expérimental, à moins que le sujet ne soit chirurgicalement stérile (c.-à-d. ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale , ou hystérectomie complète), a un partenaire masculin stérile, est ménopausée depuis un an ou pratique une abstinence prolongée. L'arrêt de la contraception après la période spécifiée pour le produit expérimental doit être discuté avec un médecin responsable. La post-ménopause est définie comme au moins 1 an depuis les dernières règles et le sujet ayant un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) supérieur à la valeur centrale de laboratoire de la post-ménopause lors du dépistage
• Tous les hommes (stérilisés ou non) qui sont sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif (avec un spermicide disponible dans le commerce pour la contraception s'ils sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer) du jour 0 jusqu'à au moins 12 semaines après la réception de la dernière dose de le produit expérimental. Il est fortement recommandé aux partenaires féminines en âge de procréer des sujets masculins d'utiliser également une méthode de contraception très efficace (autre qu'une méthode de barrière) pendant toute cette période.
• Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme au cours de l'étude et pendant 12 semaines après la dernière dose du produit expérimental.
• Les femmes avec un col de l'utérus intact doivent avoir la documentation d'un frottis de Pap normal sans malignité documentée (par exemple, néoplasie cervicale intraépithéliale de grade III [CIN III], carcinome in situ [CIS] ou adénocarcinome in situ [AIS]) dans les 2 ans précédant randomisation. Tout résultat de frottis anormal documenté dans les 2 ans précédant la randomisation doit être répété pour confirmer l'éligibilité de la patiente.

• Répond à tous les critères de tuberculose (TB) suivants :

  • Aucun antécédent de tuberculose latente ou active avant le dépistage, à l'exception de la tuberculose latente avec achèvement documenté du traitement approprié
  • Aucun signe ou symptôme suggérant une tuberculose active d'après les antécédents médicaux ou l'examen physique
  • Aucun contact récent avec une personne atteinte de tuberculose active OU s'il y a eu un tel contact, renvoi à un médecin spécialisé dans la tuberculose pour subir une évaluation supplémentaire avant la randomisation (documenté de manière appropriée dans la source) et, si cela est justifié, réception d'un traitement approprié pour la tuberculose latente au moment ou avant la première administration du produit expérimental
  • Test QuantiFERON-tuberculosis Gold [QFT-G] négatif pour la tuberculose dans les 3 mois précédant la randomisation
• Une radiographie pulmonaire sans preuve d'infection active actuelle (par exemple, tuberculose) ou d'ancienne tuberculose active, de malignité ou d'anomalies cliniquement significatives obtenues pendant la période de dépistage ou à tout moment dans les 12 semaines précédant la signature du consentement éclairé

Critères généraux d'exclusion :

• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du produit expérimental ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique avec un produit expérimental
• Les personnes impliquées dans la conduite de l'étude, leurs employés ou les membres de la famille immédiate de ces personnes
• Femmes allaitantes ou enceintes ou femmes qui ont l'intention de devenir enceintes à tout moment depuis le début du dépistage jusqu'à la période de suivi de l'innocuité de 12 semaines suivant la dernière dose du produit expérimental
• Abus actuel d'alcool, de drogues ou de produits chimiques, ou antécédents d'un tel abus dans l'année précédant la semaine 0 (jour 0)
• Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) ou chirurgie majeure élective prévue pendant la période d'étude
• Avortement spontané ou provoqué, naissance morte ou vivante, ou grossesse ≤ 4 semaines avant la signature de l'ICF
• Faibles scores de transcrit IFN de type I dans le sang total périphérique (test de signature génique de l'interféron de type I)
• Lors du dépistage (dans les 4 semaines précédant la Semaine 0 [Jour 0]), l'un des éléments suivants :
• Aspartate aminotransférase (AST) > 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN)
• Alanine aminotransférase (ALT) > 2,0 × LSN
• Bilirubine totale > LSN (sauf si elle est due au syndrome de Gilbert)
• Créatinine sérique > 2,0 mg/dL (ou > 181 μmol/L)
• Rapport protéines urinaires/créatinine > 2,0 mg/mg (ou > 226,30 mg/mmol)
• Nombre de neutrophiles <1000/μL (ou <1,0 × 109/L)
• Numération plaquettaire <150.000/μL (ou <150 × 109/L)
• Hémoglobine <8 g/dL (ou <80 g/L)
• Hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 8 % (ou > 0,08) au moment du dépistage (patients diabétiques uniquement)

Critères d'exclusion liés aux médicaments concomitants :

• Réception de tout produit expérimental (petite molécule ou agent biologique) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies avant la signature de l'ICF.
• Réception préalable d'Anifolumab
• Réception préalable d'un inhibiteur de JAK
• Antécédents connus d'allergie ou de réaction à l'un des composants de la formulation du produit expérimental ou antécédents d'anaphylaxie à tout traitement par gammaglobuline humaine
• Utilisation régulière de > 1 anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dans les 2 semaines précédant la semaine 0 (jour 0) ; OU réception de doses fluctuantes d'un AINS dans les 2 semaines précédant la semaine 0 (jour 0)
• Réception de l'un des éléments suivants : glucocorticostéroïdes intra-articulaires, intramusculaires ou intraveineux dans les 6 semaines précédant le jour 0
• Tout vaccin vivant ou atténué dans les 8 semaines précédant la signature de l'ICF (l'administration de vaccins tués est acceptable) ; Les patients doivent être à jour sur les vaccinations requises, y compris le vaccin contre la grippe [inactivé/recombinant] avant l'entrée à l'étude
• Vaccin bacille de Calmette-Guérin (BCG) dans l'année suivant la signature du formulaire de consentement éclairé
• Transfusion sanguine dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF

Critères d'exclusion liés à d'autres maladies :

• Antécédents de toute maladie autre que la polyarthrite rhumatoïde ayant nécessité un traitement par corticoïdes oraux ou parentéraux pendant plus de 2 semaines au total au cours des 24 dernières semaines précédant la signature de l'ICF

Critères d'exclusion liés aux facteurs de risque d'infection et de malignité :

• Splénectomie
• Toute infection herpétique grave à tout moment avant la semaine 0 (jour 0), y compris, mais sans s'y limiter, l'herpès disséminé (déjà), l'encéphalite herpétique (déjà), le zona récurrent (défini comme 2 épisodes en 2 ans) ou l'herpès ophtalmique (jamais)
• Toute infection à herpès zoster qui n'a pas complètement disparu dans les 12 semaines précédant la signature de l'ICF
• Infection opportuniste nécessitant une hospitalisation ou un traitement antimicrobien parentéral dans les 3 ans suivant la randomisation

• L'un des éléments suivants :

  • Infection chronique cliniquement significative (c'est-à-dire ostéomyélite, bronchectasie, etc.) dans les 8 semaines précédant la signature de l'ICF (les infections chroniques des ongles sont autorisées)
  • Toute infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement par anti-infectieux intraveineux non terminé au moins 4 semaines avant la signature de l'ICF
• Toute infection nécessitant des anti-infectieux oraux (y compris des antiviraux) dans les 2 semaines précédant le jour 0

• Antécédents de cancer, sauf :

  • Carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau traité avec succès documenté du traitement curatif ≥ 3 mois avant la semaine 0 (jour 0)
  • Cancer du col de l'utérus in situ traité avec un succès apparent avec un traitement curatif ≥ 1 an avant la semaine 0 (jour 0)