Hamowanie IDH1 za pomocą iwosydenibu jako terapii podtrzymującej nowotworów szpiku z mutacją IDH1 po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone patologicznie rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej (AML), zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML) z mutacją IDH1(R132). Mutacje IDH1 można było wykryć dowolną techniką mutacji w dowolnym wcześniejszym momencie, w tym w momencie rozpoznania lub remisji.
• W wieku od 18 do 75 lat
• Zostanie poddany allogenicznemu przeszczepowi hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) z powodu ich złośliwości. Kondycjonowanie może być konwencjonalnym mieloablacyjnym (MAC) lub kondycjonowaniem o zmniejszonej intensywności (RIC).

• Dawcą HSCT będzie jedna z następujących osób:

  • 5/6 lub 6/6 (HLA-A, B, DR) dopasowanego dawcy spokrewnionego
  • 7/8 lub 8/8 (HLA-A, B, DR, C) dopasowanego dawcy niespokrewnionego. Dopasowanie w niepowiązanym otoczeniu musi być na poziomie alleli.
  • Haploidentyczny dawca spokrewniony, zdefiniowany jako ≥ 3/6 (HLA-A, B, DR) dopasowany --≥ 4/6 (HLA-A, B, DR) krwi pępowinowej (UCB). Dopasowanie w ustawieniu UCB odbywa się na poziomie antygenu. Odbiorcy mogą otrzymać jedną lub dwie jednostki UCB. W przypadku 2 jednostek UCB obie jednostki muszą być dopasowane co najmniej w 4/6 do odbiorcy.
• Stan sprawności ECOG ≤ 2

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/µl bez wspomagania czynnikiem wzrostu (np. GCSF) w ciągu ostatnich 7 dni
  • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/µl bez wsparcia transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni
  • AspAT (SGOT), ALT (SGPT) i fosfataza alkaliczna < 3x górna granica normy (GGN)
  • Bilirubina bezpośrednia < 2,0 mg/dl
  • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
  • LVEF musi być równa lub większa niż 40%, jak zmierzono za pomocą badania MUGA lub echokardiogramu
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego
• Wpływ iwosydenibu na rozwijający się płód ludzki nie jest znany. Z tego powodu uczestniczki płci żeńskiej w wieku rozrodczym i uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze allogeniczne przeszczepy hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Dowody nawrotu/nawrotu/resztkowej choroby oceniane przez aspirat szpiku kostnego i biopsję wykonaną w ciągu 42 dni przed włączeniem do badania.

• Historia innych nowotworów złośliwych, chyba że

  • uczestnik nie chorował przez co najmniej 5 lat i został uznany przez badacza za osobę o niskim ryzyku nawrotu tego nowotworu lub
  • jedynym wcześniejszym nowotworem złośliwym był rak szyjki macicy in situ i/lub rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry
• Znana diagnoza aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C
• Aktualna lub przebyta zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NHYA) lub jakakolwiek udokumentowana dysfunkcja rozkurczowa lub skurczowa w wywiadzie (LVEF < 40%, mierzona za pomocą badania MUGA lub echokardiogramu)
• Obecna lub przebyta komorowa lub zagrażająca życiu arytmia lub rozpoznanie zespołu długiego odstępu QT
• Odstęp QTc (tj. poprawka Friderica [QTcF]) ≥ 450 ms lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) podczas badania przesiewowego
• Infekcja ogólnoustrojowa wymagająca antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanego leku lub inna ciężka infekcja
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, która ogranicza zgodność z wymogami badania.
• Uczestnicy HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z badanym lekiem. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego.