Sm-TSP-2 Szczepionka przeciw schistosomatozie u zdrowych dorosłych Ugandy

Badanie obejmie do 290 zdrowych dorosłych mężczyzn i nieciężarnych kobiet do dwuczęściowego badania klinicznego szczepionki chroniącej przed schistosomatozą spowodowaną zakażeniem S. mansoni. Zostaną przetestowane dwie formulacje szczepionki Sm-TSP-2: jedna z użyciem samego Alhydrogel® i jedna z Alhydrogel® plus AP 10-701, każda z 3 różnymi dawkami antygenu: 10 mcg, 30 mcg i 100 mcg.

Pierwszą częścią badania będzie badanie fazy I dotyczące bezpieczeństwa i immunogenności ze zwiększaniem dawki, po którym nastąpi badanie fazy IIb, do którego zostanie włączona większa liczba osób dorosłych w celu oceny wpływu szczepionki na zakażenie S. mansoni. Oceniony zostanie również wpływ szczepionki na zakażenie S. haematobium, chociaż będzie to miało charakter rozpoznawczy, biorąc pod uwagę, że potencjalna ochrona krzyżowa przeciwko temu gatunkowi jest na tym etapie jedynie hipotetyczna.

Część A: badanie kliniczne fazy 1b z podwójnie ślepą próbą (w ramach kohorty), randomizowane, kontrolowane, z eskalacją dawki, na dorosłych narażonych na S. mansoni, mieszkających w rejonie Kampali w Ugandzie. W każdej z 3 kohort osoby zostaną losowo przydzielone do 1 z 3 grup: Sm-TSP-2/Alhydrogel®, Sm-TSP-2/Alhydrogel®/AP 10-701 lub licencjonowana szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (do 12 osób na badaną grupę szczepionek i 6 osób w grupie szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B). Pacjenci otrzymają trzy dawki przypisanej szczepionki dostarczone domięśniowo w przybliżeniu w dniach 0, 56 i 112.

Bezpieczeństwo będzie mierzone od czasu każdego szczepienia w ramach badania (dni 0, 56, 112 [wizyty 2, 7, 12]) do 7 dni po każdym szczepieniu w ramach badania na podstawie wystąpienia żądanego miejsca wstrzyknięcia i ogólnoustrojowej reaktogenności. Niezamawiane zdarzenia niepożądane inne niż poważne (AE) będą zbierane od czasu każdego szczepienia w ramach badania do około 28 dni po każdym szczepieniu w ramach badania. Nowo występujące przewlekłe schorzenia (w tym zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu [AESI]) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE) będą zbierane od czasu pierwszego szczepienia w ramach badania (dzień 0 [wizyta 2]) przez około 9 miesięcy po trzecim badanie szczepienia (dzień 380 [wizyta 19]). Kliniczne oceny laboratoryjne bezpieczeństwa zostaną przeprowadzone na krwi żylnej pobranej około 7 dni po każdym szczepieniu w ramach badania.

Testy immunogenności będą obejmować odpowiedzi przeciwciał IgG na Sm-TSP-2 za pomocą kwalifikowanego pośredniego testu ELISA na surowicy otrzymanej przed każdym szczepieniem w ramach badania (dni 0, 56, 112) oraz w punktach czasowych po każdym szczepieniu.

Dziewięćdziesiąt osób zostanie zapisanych do 3 grup po 30 osób. Rekrutacja i rejestracja do badania będą odbywać się na bieżąco, przy czym każda grupa będzie rekrutowana i szczepiona po kolei.

Część A badania to próba eskalacji dawki, w której eskalacja do następnej kohorty dawkowania zostanie określona na podstawie oceny wcześniej zdefiniowanych kryteriów eskalacji, które zostaną ocenione 7 dni po tym, jak wszyscy uczestnicy z aktualnie aktywnej kohorty otrzymają pierwszą dawkę szczepionki. W ramach każdej kohorty przydział do szczepionki Alhydrogel®, Alhydrogel®/AP 10-701 lub szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B będzie losowy i podwójnie zaślepiony (tj. ani badany, ani badacz nie będą świadomi przypisanego preparatu). Badanie będzie przebiegać w następujący sposób:

1. Kohorta 1, N=30 [10mcg Sm-TSP-2/Alhydrogel® (n=12) lub 10mcg Sm-TSP-2/Alhydrogel®/AP 10-701 (n=12) lub szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (n=6) ]

   1. Zarejestruj, zrandomizuj i podaj pierwszą dawkę badanej szczepionki lub szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B początkowym 6 pacjentom
   2. Po zakończeniu Wizyty 3 przez pierwszych 6 pacjentów, pozostałym 24 pacjentom należy podać pierwszą dawkę badanej szczepionki lub szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B
   3. Oceń dane dotyczące bezpieczeństwa 7 dni po podaniu 1 dawki dla wszystkich pacjentów
   4. Podejmij decyzję o eskalacji

2. Kohorta 2, N=30 [30mcg Sm-TSP-2/Alhydrogel® (n=12) lub 30mcg Sm-TSP-2/Alhydrogel®/AP 10-701 (n=12) lub szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (n=6) ]

   1. Zarejestruj, zrandomizuj i podaj pierwszą dawkę badanej szczepionki lub szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B początkowym 6 pacjentom
   2. Po zakończeniu Wizyty 3 przez pierwszych 6 pacjentów, pozostałym 24 pacjentom należy podać pierwszą dawkę badanej szczepionki lub szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B
   3. Oceń dane dotyczące bezpieczeństwa 7 dni po podaniu 1 dawki dla wszystkich pacjentów
   4. Podejmij decyzję o eskalacji

3. Kohorta 3, N=30 [100mcg Sm-TSP-2/Alhydrogel® (n=12) lub 100mcg Sm-TSP-2/Alhydrogel®/AP 10-701 (n=12) lub szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (n=6) ]

   1. Zarejestruj, zrandomizuj i podaj pierwszą dawkę badanej szczepionki lub szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B początkowym 6 pacjentom
   2. Po zakończeniu Wizyty 3 przez pierwszych 6 pacjentów, podaj pierwszą dawkę badanej szczepionki lub szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B pozostałym 24 pacjentom
   3. Oceń dane dotyczące bezpieczeństwa 7 dni po podaniu 1 dawki dla wszystkich pacjentów
   4. Pełna kontynuacja dla wszystkich przedmiotów
   5. Zamknij badanie

Część B: podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne fazy IIb ze zwiększaniem dawki u dorosłych mieszkających w rejonie Kampali w Ugandzie, którzy mieszkają na obszarach endemicznych S. mansoni z częstością większą lub równą 25% u dzieci w wieku 5- 15 lat. W tej części badania do 200 kwalifikujących się dorosłych ochotników z dodatnim wynikiem na Schistosoma (na podstawie wymazu w kale Kato Katz lub CAA) zostanie stopniowo włączonych i losowo przydzielonych do grupy otrzymującej Sm-TSP-2/Alhydrogel® (z lub bez AP 10- 701) lub szczepionkę porównawczą przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B w stosunku 1:1. Dawka i preparat (tj. z dodatkiem AP 10-701 w miejscu wstrzyknięcia lub bez) Sm-TSP-2/Alhydrogel®, które będą testowane w tej części badania, zostaną wybrane na podstawie wyników pośrednich części A badania po tym, jak wszyscy uczestnicy otrzymali trzecią dawkę szczepionki. Wszyscy uczestnicy Części B zostaną potraktowani prazikwantelem przed otrzymaniem pierwszego szczepienia.

Tymczasowe wyniki badań bezpieczeństwa i przeciwciał anty-Sm-TSP-2 IgG do dnia 126 włącznie części A badania zostaną ocenione w celu ustalenia dawki, która będzie badana w części B.

Dwieście osób zostanie zapisanych do Części B. 12 osób z Części A, które otrzymały taką samą dawkę/preparat Sm-TSP-2/Alhydrogel®, jak wybrano do Części B, otrzyma możliwość przejścia do Części B na okres pozostałą część ich udziału w badaniu.

Rekrutacja i rejestracja do badania będą odbywać się na bieżąco, a uczestnicy będą kolejno rekrutowani, randomizowani i szczepieni. W ramach części B przydział do szczepionki Sm-TSP-2/Alhydrogel® lub wirusowego zapalenia wątroby typu B będzie losowy i podwójnie zaślepiony (tj. ani badany, ani badacz nie będą świadomi przypisanego preparatu). Część B badania będzie przebiegać w następujący sposób:

1. Kohorta 4, N=200 [Sm-TSP-2/Alhydrogel® [dawka i postać do ustalenia] (n=100) lub szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (n=100)]

Pacjenci otrzymają trzy dawki przypisanej szczepionki dostarczone domięśniowo w przybliżeniu w dniach 0, 56 i 112.

Bezpieczeństwo będzie mierzone od czasu każdego szczepienia w ramach badania (dni 0, 56, 112 [wizyty 2, 7, 12]) do 7 dni po każdym szczepieniu w ramach badania na podstawie wystąpienia żądanego miejsca wstrzyknięcia i ogólnoustrojowej reaktogenności. Niezamawiane zdarzenia niepożądane inne niż poważne (AE) będą zbierane od czasu każdego szczepienia w ramach badania do około 28 dni po każdym szczepieniu w ramach badania. Nowo występujące przewlekłe schorzenia (w tym zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu [AESI]) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE) będą zbierane od czasu pierwszego szczepienia w ramach badania (dzień 0 [wizyta 2]) przez około 23 miesiące po trzecim badanie szczepienia (dzień 800 [wizyta 21]). Kliniczne oceny laboratoryjne bezpieczeństwa zostaną przeprowadzone na krwi żylnej pobranej około 7 dni po każdym szczepieniu w ramach badania.

Testy immunogenności będą obejmować odpowiedzi przeciwciał IgG na Sm-TSP-2 za pomocą kwalifikowanego pośredniego testu ELISA na surowicy otrzymanej przed każdym szczepieniem w ramach badania (dni 0, 56, 112) oraz w punktach czasowych po każdym szczepieniu.

Skuteczność zostanie oceniona przez pomiar wpływu szczepienia Sm-TSP-2/Alhydrogel® na liczbę jaj Schistosoma w kale iw moczu oraz dodatni wynik CAA. Po ostatnim szczepieniu próbki kału i moczu zostaną pobrane po 12 i 23 miesiącach od ostatniego szczepienia w celu określenia częstości i intensywności ponownego zakażenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym służącym do określenia wpływu szczepienia na zakażenie S. mansoni będzie częstość występowania zakażenia określona na podstawie dodatniego wyniku testu CAA lub grubego rozmazu kału Kato-Katz. Wpływ szczepienia na zakażenie S. haematobium zostanie oceniony jako eksploracyjny punkt końcowy, za pomocą mikroskopii moczu na obecność jaj schistosomów.