Вакцина против шистосомоза Sm-TSP-2 у здоровых взрослых жителей Уганды

В исследовании примут участие до 290 здоровых взрослых мужчин и небеременных женщин для двухэтапного клинического испытания вакцины для защиты от шистосомоза, вызванного инфекцией S. mansoni. Будут протестированы два состава вакцины Sm-TSP-2: один с использованием только Alhydrogel®, а другой с использованием Alhydrogel® plus AP 10-701, каждый с 3 различными дозами антигена: 10 мкг, 30 мкг и 100 мкг.

Первой частью исследования будет фаза I исследования безопасности и иммуногенности с повышением дозы, за которой последует исследование фазы IIb, в котором будет участвовать большее количество взрослых для оценки воздействия вакцины на инфекцию S. mansoni. Воздействие вакцины на инфицирование S. haematobium также будет оцениваться, хотя это будет предварительным, учитывая, что потенциальная перекрестная защита от этого вида на данный момент является лишь гипотетической.

Часть A: двойное слепое (внутри когортное), рандомизированное, контролируемое, клиническое исследование фазы 1b с повышением дозы на взрослых, подвергшихся воздействию S. mansoni, проживающих в районе Кампалы, Уганда. В каждой из 3 когорт субъекты будут случайным образом распределены в 1 из 3 групп: Sm-TSP-2/Alhydrogel®, Sm-TSP-2/Alhydrogel®/AP 10-701 или лицензированная вакцина против гепатита B (до 12 субъектов в группе вакцины исследования и 6 субъектов в группе вакцины против гепатита В). Субъекты получат три дозы назначенной вакцины внутримышечно приблизительно в дни 0, 56 и 112.

Безопасность будет измеряться с момента каждой вакцинации в рамках исследования (дни 0, 56, 112 [посещения 2, 7, 12]) в течение 7 дней после каждой вакцинации в рамках исследования по возникновению требуемых мест инъекции и событий системной реактогенности. Данные о нежелательных несерьезных нежелательных явлениях (НЯ) будут собираться с момента каждой вакцинации в рамках исследования и примерно через 28 дней после каждой вакцинации в рамках исследования. Новые хронические заболевания (включая нежелательные явления, представляющие особый интерес [AESI]) и серьезные нежелательные явления (SAEs) будут собираться с момента первой исследуемой вакцинации (день 0 [посещение 2]) и примерно через 9 месяцев после третьей вакцинации. исследование вакцинации (день 380 [посещение 19]). Клинические лабораторные оценки безопасности будут проводиться на венозной крови, собранной примерно через 7 дней после каждой исследуемой вакцины.

Тестирование иммуногенности будет включать ответы антител IgG на Sm-TSP-2 с помощью квалифицированного непрямого ELISA на сыворотке, полученной до каждой исследуемой вакцинации (дни 0, 56, 112) и в моменты времени после каждой вакцинации.

Девяносто предметов будут зачислены в 3 группы по 30 человек. Набор и зачисление в исследование будет происходить на постоянной основе, при этом каждая группа будет набираться и вакцинироваться последовательно.

Часть A исследования представляет собой испытание с повышением дозы, в котором эскалация до следующей когорты доз будет определяться на основе оценки заранее определенных критериев эскалации, которые будут оцениваться через 7 дней после того, как все субъекты в текущей активной когорте получат свою первую дозу. вакцины. В каждой когорте назначение вакцины Alhydrogel®, Alhydrogel®/AP 10-701 или вакцины против гепатита B будет рандомизированным и двойным слепым (т. е. ни субъект, ни исследователь не будут знать о назначенной лекарственной форме). Исследование будет проходить следующим образом:

1. Когорта 1, N=30 [10 мкг Sm-TSP-2/Alhydrogel® (n=12) или 10 мкг Sm-TSP-2/Alhydrogel®/AP 10-701 (n=12) или вакцина против гепатита B (n=6) ]

   1. Зарегистрировать, рандомизировать и ввести первую дозу исследуемой вакцины или вакцины против гепатита В первоначальным 6 субъектам.
   2. После того, как первые 6 субъектов завершили посещение 3, вводят первую дозу исследуемой вакцины или вакцины против гепатита В оставшимся 24 субъектам.
   3. Оценить данные безопасности через 7 дней после дозы 1 для всех субъектов.
   4. Принять решение об эскалации

2. Когорта 2, N=30 [30 мкг Sm-TSP-2/Alhydrogel® (n=12) или 30 мкг Sm-TSP-2/Alhydrogel®/AP 10-701 (n=12) или вакцина против гепатита B (n=6) ]

   1. Зарегистрировать, рандомизировать и ввести первую дозу исследуемой вакцины или вакцины против гепатита В первоначальным 6 субъектам.
   2. После того, как первые 6 субъектов завершили посещение 3, вводят первую дозу исследуемой вакцины или вакцины против гепатита В оставшимся 24 субъектам.
   3. Оценить данные безопасности через 7 дней после дозы 1 для всех субъектов.
   4. Принять решение об эскалации

3. Группа 3, N=30 [100 мкг Sm-TSP-2/Alhydrogel® (n=12) или 100 мкг Sm-TSP-2/Alhydrogel®/AP 10-701 (n=12) или вакцина против гепатита B (n=6) ]

   1. Зарегистрировать, рандомизировать и ввести первую дозу исследуемой вакцины или вакцины против гепатита В первоначальным 6 субъектам.
   2. После того, как первоначальные 6 субъектов завершили посещение 3, введите первую дозу исследуемой вакцины или вакцины против гепатита В оставшимся 24 субъектам.
   3. Оценить данные безопасности через 7 дней после дозы 1 для всех субъектов.
   4. Полное сопровождение по всем предметам
   5. Закрыть исследование

Часть B: двойное слепое, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование фазы IIb с повышением дозы с участием взрослых, проживающих в районе Кампалы, Уганда, которые проживают в эндемичных по S. mansoni районах с распространенностью более или равной 25% среди детей в возрасте от 5 до 15 лет. В этой части исследования до 200 взрослых добровольцев с положительной реакцией на шистосому (по толстому мазку кала Като Каца или CAA) будут постепенно включены и рандомизированы для получения Sm-TSP-2/Alhydrogel® (с AP 10- или без него). 701) или вакцину сравнения против гепатита В в соотношении 1:1. Доза и состав (т. е. с добавлением или без добавления AP 10-701 в месте инъекции) Sm-TSP-2/Alhydrogel®, которые будут тестироваться в этой части исследования, будут выбраны на основе промежуточных результатов. части А испытания после того, как все участники получили третью дозу вакцины. Все участники Части B будут получать празиквантел до первой вакцинации.

Промежуточные результаты по безопасности и анти-Sm-TSP-2 антитела IgG до 126-го дня части A исследования включительно будут оцениваться для определения дозы, которая будет тестироваться в части B.

Двести субъектов будут зарегистрированы в Части B. 12 субъектам в Части A, которые получили ту же дозу/состав Sm-TSP-2/Alhydrogel®, которая была выбрана для Части B, будет предложена возможность перейти в Часть B для Оставшаяся часть их участия в исследовании.

Набор и зачисление в исследование будет происходить на постоянной основе, при этом участники набираются, рандомизируются и последовательно вакцинируются. В рамках части B назначение Sm-TSP-2/Alhydrogel® или вакцины против гепатита B будет рандомизированным и двойным слепым (т. е. ни субъект, ни исследователь не будут знать о назначенном составе). Часть B исследования будет проходить следующим образом:

1. Группа 4, N = 200 [Sm-TSP-2/Alhydrogel® [доза и состав уточняются] (n = 100) или вакцина против гепатита B (n = 100)]

Субъекты получат три дозы назначенной вакцины внутримышечно приблизительно в дни 0, 56 и 112.

Безопасность будет измеряться с момента каждой вакцинации в рамках исследования (дни 0, 56, 112 [посещения 2, 7, 12]) в течение 7 дней после каждой вакцинации в рамках исследования по возникновению требуемых мест инъекции и событий системной реактогенности. Данные о нежелательных несерьезных нежелательных явлениях (НЯ) будут собираться с момента каждой вакцинации в рамках исследования и примерно через 28 дней после каждой вакцинации в рамках исследования. Новые хронические заболевания (включая нежелательные явления, представляющие особый интерес [AESI]) и серьезные нежелательные явления (SAEs) будут собираться с момента первой исследуемой вакцинации (день 0 [посещение 2]) и примерно через 23 месяца после третьей вакцинации. исследование вакцинации (день 800 [посещение 21]). Клинические лабораторные оценки безопасности будут проводиться на венозной крови, собранной примерно через 7 дней после каждой исследуемой вакцины.

Тестирование иммуногенности будет включать ответы антител IgG на Sm-TSP-2 с помощью квалифицированного непрямого ELISA на сыворотке, полученной до каждой исследуемой вакцинации (дни 0, 56, 112) и в моменты времени после каждой вакцинации.

Эффективность будет оцениваться путем измерения влияния вакцинации Sm-TSP-2/Alhydrogel® на количество яиц шистосомы в фекалиях и моче и положительный результат на CAA. После последней вакцинации образцы кала и мочи будут собираться через 12 и 23 месяца после последней вакцинации для определения частоты и интенсивности повторного заражения. Первичной конечной точкой для определения влияния вакцинации на инфекцию S. mansoni будет заболеваемость, определяемая положительным тестом CAA или толстым мазком кала Като-Каца. Воздействие вакцинации на инфицирование S. haematobium будет оцениваться как конечная точка исследования с помощью микроскопии мочи на наличие яиц шистосом.