Pierwsze u ludzi badanie określające dawkę inhibitora receptora węglowodorów arylowych (AhRi) u pacjentów z zaawansowanym rakiem

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą być w wieku ≥18 lat włącznie, w momencie podpisania świadomej zgody.

• Uczestnicy z potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie zaawansowanymi guzami litymi, u których doszło do progresji po leczeniu wszystkimi dostępnymi terapiami choroby przerzutowej, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne lub nie tolerują leczenia, lub odmawiają standardowego leczenia.

  • Zwiększenie dawki: wszystkie typy guzów litych

  • Kohorty ekspansyjne z wysokimi dawkami specyficznymi dla typu guza (MTD lub MAD): Zostaną pogrupowane według typu guza:

    • NSCLC
    • HNSCC
• Mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1, ocenioną za pomocą CT/MRI. Wymagana jest co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane na obszarze wcześniej napromieniowanym lub na obszarze poddanym innej terapii miejscowo-regionalnej uważa się za mierzalne, jeśli wykazano progresję w takich zmianach.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów oceniana za pomocą następujących badań laboratoryjnych wykonanych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.

  • Rezerwa szpiku kostnego:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl, bez zależności od erytropoetyny i bez przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni.
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l. Transfuzja w celu spełnienia kryteriów włączenia nie będzie dozwolona.

  • Wątrobiany:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN). Znany zespół Gilberta jest dopuszczalny, jeśli stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤ 3 x GGN.
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby).
    • Albumina > 25 g/l.

  • Nerkowy:

    --- eGFR ≥ 60 ml/min obliczone za pomocą równania MDRD lub stężenie kreatyniny ≤ 1,5x GGN.

  • Lipaza i amylaza ≤ 1,5 x GGN.

  • Koagulacja:

    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) ORAZ czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.
• Odpowiednia czynność serca, mierzona za pomocą echokardiografii w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania (frakcja wyrzutowa lewej komory w normalnym zakresie instytucji dla wieku i płci).

Kryteria wyłączenia:

• Ciężkie zakażenia (stopień ≥ 3 według CTCAE v.5) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem BAY2416964, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc. Zakażenia czynne klinicznie (CTCAE v.5 > Stopień 1) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem BAY2416964.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce prednizonu przekraczającej 10 mg na dobę lub równoważnej) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• Zastoinowa niewydolność serca Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) większa niż klasa I lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego innego niż beta-adrenolityki lub blokery kanału wapniowego.
• Ma aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowych.

Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
• Istotne ostre zaburzenia żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem, np. Choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół złego wchłaniania lub biegunka stopnia 2. o dowolnej etiologii ≥ NCI-CTCAE v. 5.0.
• Historia przeszczepów alloprzeszczepów narządów, w tym allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego.
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem BAY2416964 lub otrzymał radioterapię płuc > 30 Gy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem interwencji badawczej. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi w dawkach > 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem BAY2416964 .

Stosowanie kortykosteroidów wziewnych lub małych dawek glikokortykosteroidów (nie więcej niż 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki; jeśli do utrzymania czynności nadnerczy konieczna byłaby większa dawka, badacz musi uzyskać zgodę sponsora) oraz mineralokortykoidów (np. fludrokortyzon w przypadku niewydolności kory nadnerczy).