První studie pro zjištění dávek inhibitoru arylhydrokarbonových receptorů (AhRi) u lidí u pacientů s pokročilou rakovinou

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí být v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let včetně.

• Účastníci s následujícími histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými solidními nádory, které progredovaly po léčbě všemi dostupnými terapiemi pro metastatické onemocnění, o nichž je známo, že jsou klinicky přínosné, nebo netolerují léčbu, nebo odmítají standardní léčbu.

  • Eskalace dávky: všechny typy solidních nádorů

  • Typově specifické vysoké dávky nádoru (MTD nebo MAD) Expanzní kohorty: Budou seskupeny podle typu nádoru:

    • NSCLC
    • HNSCC
• Mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 podle CT/MRI. Je vyžadována alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozařované oblasti nebo v oblasti vystavené jiné lokoregionální terapii se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Očekávaná délka života minimálně 12 týdnů.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.

• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů podle následujících laboratorních testů provedených během 7 dnů před zahájením léčby.

  • Rezerva kostní dřeně:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl, bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze kompaktních červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l. Transfuze pro splnění kritérií pro zařazení nebude povolena.

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN). Známý Gilbertův syndrom je povolen, pokud je celkový bilirubin ≤ 3 x ULN.
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami).
    • Albumin > 25 g/l.

  • Renální:

    --- eGFR ≥ 60 ml/min podle výpočtu pomocí rovnice MDRD nebo hladiny kreatininu ≤ 1,5x ULN.

  • Lipáza a amyláza ≤ 1,5 x ULN.

  • Koagulace:

    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) A aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
• Adekvátní srdeční funkce, měřená echokardiografií během 28 dnů před zahájením studijní intervence (ejekční frakce levé komory v rámci ústavního normálního rozmezí pro věk a pohlaví).

Kritéria vyloučení:

• Závažné infekce (CTCAE v.5 stupeň ≥ 3) během 4 týdnů před prvním podáním BAY2416964, včetně, ale bez omezení, hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie. Klinicky aktivní infekce (CTCAE v.5 > 1. stupeň) během 2 týdnů před prvním podáním BAY2416964.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce převyšující 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) vyšší než třída I nebo srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory nebo blokátory kalciových kanálů.
• Má aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.

Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení je třeba provést během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence.

• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Významné akutní gastrointestinální poruchy s průjmem jako hlavním příznakem, např. Crohnova nemoc, malabsorpce nebo průjem ≥ NCI-CTCAE v. 5.0 2. stupně jakékoli etiologie.
• Anamnéza transplantace orgánového aloštěpu, včetně alogenní transplantace kostní dřeně.
• Absolvoval předchozí radioterapii během 2 týdnů před zahájením BAY2416964 nebo podstoupil radiační terapii plic, která je > 30 Gy během 6 měsíců před zahájením studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na dávky > 10 mg/den prednison nebo ekvivalent, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a látky proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před prvním podáním BAY2416964 .

Použití inhalačních kortikosteroidů nebo nízkých dávek glukokortikoidů (ne více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; pokud by byla k udržení funkce nadledvin nutná vyšší dávka, musí zkoušející získat souhlas sponzora) a mineralokortikoidů (např. fludrokortison pro adrenální insuficienci) je povolen.