Jednoczesna radioterapia kapecytabiną i durwalumabem jako leczenie przedoperacyjne raka odbytnicy (PANDORA)

Kryteria przyjęcia

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i Dyrektywa o ochronie danych uzyskana od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
2. Wiek > 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Rozpoznanie histologiczne gruczolakoraka odbytnicy.
5. Stopień zaawansowania klinicznego 2-3 gruczolakoraka odbytnicy, cT3/4N0/M0 lub Tx N1-2/M0, oceniany na podstawie klatki piersiowej, jamy brzusznej, miednicy z kontrastem, tomografii komputerowej (CT), miednicy, rezonansu magnetycznego (MRI), pankolonoskopii.
6. Potrafi połykać leki doustne.
7. Masa ciała >30kg.

8. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   1. Hemoglobina ≥9,0 g/dl - Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500 na mm3
   2. Liczba płytek krwi >100 000 na mm3
   3. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
   4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x instytucjonalna górna granica normy
   5. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976).

9. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety w wieku rozrodczym lub pacjenci płci męskiej mający partnerkę w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu badania przesiewowego przez cały czas trwania leczenia lekiem i okresu wypłukiwania leku (90 dni po ostatnim dawki durwalumabu w monoterapii), jak opisano w punkcie 7.1. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

   1. Kobiety
   2. Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miesiączkowały przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok wcześniej, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
10. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji. 11. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie miejscowego zaawansowanego raka odbytnicy.
2. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego. 3. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem.
3. Historia nadwrażliwości na fluorouracyl.
4. Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).

5. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

   1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
   2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub soczewica maligna bez objawów choroby - Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ

6. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
   2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
   3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
7. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
8. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku.
9. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

10. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni na hormonalnej terapii hormonalnej - Każda przewlekła choroba skóry niewymagająca terapii ogólnoustrojowej
    3. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    4. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
11. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
12. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
13. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
14. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
15. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
17. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
18. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
19. Pacjenci niezdolni do przestrzegania procedur Protokołu i podpisania świadomej zgody. W przypadku pacjentów niezdolnych do wyrażenia świadomej zgody, musi być ona przedstawiona i podpisana przez opiekunów lub przedstawiciela ustawowego. Pacjenci ubezwłasnowolnieni również muszą podpisać umowę w zakresie, w jakim są w stanie to zrobić.