Komórki T C7R-GD2.CAR dla pacjentów z guzami mózgu wykazującymi ekspresję GD2 (GAIL-B)

Aby przygotować komórki T specyficzne dla raka mózgu (komórki T GD2-C7R), personel badawczy pobierze od pacjenta trochę krwi. Będziemy hodować komórki T GD2.C7R poprzez infekowanie komórek T wektorem retrowirusowym (specjalnym wirusem, który może przenosić nowy gen do komórek) zawierającym jeden gen, który może rozpoznawać i zabijać komórki raka mózgu (GD2.CAR) oraz nowy gen o nazwie C7R, który pomoże tym komórkom przetrwać dłużej. Po wprowadzeniu nowych genów do limfocytów T komórki zostaną przetestowane, aby upewnić się, że zabijają komórki raka mózgu dodatnie pod względem GD2.

W ramach środków ostrożności wszyscy pacjenci biorący udział w tym badaniu muszą mieć założony cewnik Ommaya przed rozpoczęciem leczenia. Jest to specjalny cewnik, który prowadzi do guza, jamy pozostawionej w mózgu po chirurgicznym usunięciu guza lub do wypełnionej płynem przestrzeni w mózgu. Jeśli pacjent nie ma jeszcze takiego cewnika, trzeba będzie go założyć, aby umożliwić jego/jej leczenie w tym badaniu. Umieszczenie cewnika jest wykonywane przez chirurga. Kwalifikują się również pacjenci, u których założono zastawkę VP z innych powodów klinicznych.

Ponieważ hodujemy komórki w laboratorium, będziemy musieli również pobrać krew do testów na obecność wirusów zakaźnych, takich jak zapalenie wątroby i HIV (wirus, który powoduje AIDS), a także poprosimy pacjentów o wypełnienie kwestionariusza, który podaje się krwi dawcy.

Wytworzone komórki zostaną zamrożone i przechowywane, aby oddać je pacjentowi. Ponieważ pacjenci otrzymają komórki z nowym genem, pacjenci będą obserwowani przez łącznie 15 lat, aby sprawdzić, czy są jakieś długoterminowe skutki uboczne transferu genów.

Pacjentom zostanie przypisana dawka limfocytów T GD2-C7R. Istnieje jedna dawka, w przypadku której pacjenci otrzymają wyłącznie limfocyty T GD2 bez C7R. Przypisana dawka komórek jest dostosowywana na podstawie masy ciała i wzrostu.

W tym badaniu pacjenci otrzymają komórki GD2-(C7R), a także cyklofosfamid i fludarabinę. Te dwa leki są standardowymi lekami stosowanymi w chemioterapii i mogą być podawane przed limfocytami T, aby zrobić miejsce we krwi dla wzrostu limfocytów T po ich otrzymaniu.

Cyklofosfamid i fludarabina będą podawane dożylnie (przez i.v. igłą wkłutą do żyły lub dokłucia centralnego) przez 2 dni, a trzeciego dnia samą fludarabiną.

Pacjent otrzyma zastrzyk limfocytów T GD2-(C7R) do żyły przez linię IV w przydzielonej dawce. Przed otrzymaniem wlewu komórek T pacjentowi można podać dawkę Benadrylu (difenhydraminy) i Tylenolu (acetaminofenu). Wlew trwa od 1 do 10 minut. Następnie będziemy monitorować pacjenta w szpitalu przez co najmniej 5 dni. Jeśli pierwszy wlew jest dobrze tolerowany, drugi wlew można podać 5 do 12 dni po pierwszym wlewie, a pacjent będzie monitorowany w szpitalu przez co najmniej jeden dodatkowy dzień. Leczenie będzie prowadzone przez Centrum Terapii Komórkowej i Genowej w Szpitalu Dziecięcym w Teksasie. Pacjent będzie musiał pozostać w Houston do 4 tygodni od pierwszego wlewu, abyśmy mogli monitorować działania niepożądane i zostanie ponownie przyjęty do szpitala, jeśli u pacjenta wystąpi gorączka.

Jeśli pacjent otrzymuje podzieloną dawkę komórek, pacjent będzie monitorowany przez co najmniej 5 dni po infuzji pierwszej połowy dawki i co najmniej 1 dzień po drugiej połowie dawki, aż do ustąpienia CRS. Jeśli u pacjenta wystąpi gorączka po wypisaniu ze szpitala w okresie obserwacji bezpieczeństwa wynoszącym 4 tygodnie, pacjent zostanie ponownie przyjęty do szpitala w celu ścisłego monitorowania przez co najmniej jedną noc.

Pacjent będzie miał wizyty kontrolne w 1, 2, 3, 4, 6 i 8 tygodniu, następnie w 3, 6, 9 i 12 miesiącu, a następnie dwa razy w roku przez kolejne 4 lata i co roku przez kolejne 10 lat łącznie 15 lat. Pacjent będzie miał również zaplanowane oceny choroby po wstrzyknięciu komórek T w 4 do 6 tygodniu, a następnie zgodnie z potrzebami klinicznymi.

Po ponownej ocenie choroby pacjent może kwalifikować się do otrzymania maksymalnie trzech dodatkowych cykli limfocytów T (z maksymalnie dwiema infuzjami w każdym cyklu), jeśli spełnione są następujące kryteria: (1) choroba nie uległa pogorszeniu i/lub wydaje się, że pacjent może w przyszłości skorzystać z dodatkowej dawki. (2) Pacjent nie miał ciężkiego działania niepożądanego spowodowanego infuzją limfocytów T GD2-C7R. Dawka będzie na tym samym poziomie dawki co pierwsza infuzja i zostanie oddzielona co najmniej 3 miesiącami, tak abyśmy mogli upewnić się, że nie ma poważnych działań niepożądanych pomiędzy infuzjami. Jeśli pacjent otrzyma dodatkową dawkę limfocytów T GD2-(C7R), będzie musiał pozostać w Houston do 4 tygodni po infuzji, abyśmy mogli monitorować działania niepożądane.

Badania lekarskie przed leczeniem--

Przed leczeniem pacjent zostanie poddany serii standardowych badań lekarskich:

• Fizyczny egzamin
• Badania krwi w celu pomiaru komórek krwi, czynności nerek i wątroby
• Pomiary guza za pomocą rutynowego rezonansu magnetycznego (MRI)

Badania lekarskie w trakcie i po leczeniu--

Pacjent zostanie poddany standardowym badaniom medycznym podczas podawania infuzji, a następnie:

• Egzaminy fizyczne
• Badania krwi w celu pomiaru komórek krwi, czynności nerek i wątroby
• Pomiary guza za pomocą badań obrazowych MRI i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego 6 tygodni po wlewie i powtórne obrazowanie MRI po 3 miesiącach.

Testy płynu rdzeniowego (opcjonalnie): Płyn rdzeniowy można pobrać z istniejącego zbiornika Ommaya pacjenta lub zastawki VP (jeśli jest to klinicznie wykonalne) w 2. tygodniu oraz między 6. a 8. tygodniem i ewentualnie w innych punktach czasowych, jeśli jest to pomocne w opiece klinicznej. Zabieg ten można wykonać przy łóżku chorego w znieczuleniu miejscowym i pobrać 1-2 ml płynu rdzeniowego (mniej niż pół łyżeczki). Dodatkowy płyn rdzeniowy można usunąć, jeśli ciśnienie wewnątrz mózgu jest podwyższone. Dodatkowo płyn rdzeniowy można usunąć ze względów klinicznych, na przykład w celu zbadania możliwej infekcji.

Aby dowiedzieć się więcej o tym, jak działają komórki T GD2-(C7R) i jak długo trwają w organizmie, w dniu rozpoczęcia chemioterapii, w dniu infuzji limfocytów T, zostanie pobrana dodatkowa ilość krwi ) i pod koniec infuzji komórek T, 1, 2, 4, 6 i 8 tygodni po infuzji komórek T i co 3 miesiące przez pierwszy rok, co 6 miesięcy przez następne 4 lat i corocznie przez następne 10 lat. Ilość pobranej krwi będzie zależała od masy ciała, przy czym jednorazowo można pobrać maksymalnie 60 ml (12 łyżeczek do herbaty) krwi. W przypadku dzieci całkowita ilość pobranej krwi nie będzie przekraczać 3 ml (mniej niż 1 łyżeczka) na 1 kg masy ciała jednego dnia. Ta objętość jest uważana za bezpieczną, ale można ją zmniejszyć, jeśli pacjent ma anemię (małą liczbę czerwonych krwinek).

W punktach czasowych wymienionych powyżej, jeśli limfocyty T GD2-(C7R) zostaną wykryte we krwi pacjenta w określonej ilości, może być konieczne pobranie dodatkowych 5 ml (około 1 łyżeczki) krwi do dodatkowych badań.

Jeśli pacjent ma procedurę, w której pobierane są próbki guza, takie jak pobieranie krwi lub biopsja guza, poprosimy o pobranie próbki do celów badawczych.

Pacjent otrzyma opiekę wspomagającą w przypadku wszelkich ostrych lub przewlekłych toksyczności, w tym składniki krwi lub antybiotyki, oraz inne odpowiednie interwencje.