C7R-GD2.CAR T-Zellen für Patienten mit GD2-exprimierenden Hirntumoren (GAIL-B)

Um die hirntumorspezifischen T-Zellen (GD2-C7R-T-Zellen) vorzubereiten, entnimmt das Forschungspersonal dem Patienten etwas Blut. Wir werden die GD2.C7R-T-Zellen züchten, indem wir die T-Zellen mit einem retroviralen Vektor (einem speziellen Virus, der ein neues Gen in die Zellen tragen kann) infizieren, der ein Gen enthält, das Gehirnkrebszellen erkennen und töten kann (GD2.CAR) und das neue Gen namens C7R, das diesen Zellen hilft, länger zu überleben. Nachdem die neuen Gene in die T-Zellen eingebracht wurden, werden die Zellen getestet, um sicherzustellen, dass sie GD2-positive Gehirnkrebszellen abtöten.

Alle Patienten in dieser Studie müssen vor der Behandlung vorsorglich einen Ommaya-Katheter tragen. Dabei handelt es sich um einen speziellen Katheter, der zum Tumor, dem nach der operativen Entfernung des Tumors im Gehirn verbleibenden Hohlraum oder in den mit Flüssigkeit gefüllten Raum im Gehirn führt. Wenn ein Patient noch keinen solchen Katheter hat, muss einer platziert werden, um seine/ihre Behandlung in dieser Studie zu ermöglichen. Die Platzierung des Katheters erfolgt durch einen Chirurgen. Patienten, bei denen aus anderen klinischen Gründen ein VP-Shunt eingesetzt wurde, sind ebenfalls geeignet.

Da wir die Zellen im Labor züchten, müssen wir auch Blut abnehmen, um auf infektiöse Viren wie Hepatitis und HIV (das Virus, das AIDS verursacht) zu testen, und wir werden die Patienten auch bitten, einen Fragebogen auszufüllen, der Blut verabreicht wird Spender.

Die erzeugten Zellen werden eingefroren und gelagert, um sie dem Patienten zurückzugeben. Da die Patienten Zellen mit einem neuen Gen erhalten haben, werden die Patienten insgesamt 15 Jahre lang beobachtet, um zu sehen, ob es irgendwelche langfristigen Nebenwirkungen des Gentransfers gibt.

Den Patienten wird eine Dosis von GD2-C7R-T-Zellen zugewiesen. Es gibt eine Dosis, bei der Patienten nur GD2-T-Zellen ohne C7R erhalten. Die zugewiesene Zelldosis wird basierend auf dem Körpergewicht und der Körpergröße angepasst.

In dieser Studie erhalten die Patienten die GD2-(C7R)-Zellen sowie Cyclophosphamid und Fludarabin. Diese beiden Medikamente sind Standard-Chemotherapeutika und können vor den T-Zellen verabreicht werden, um Platz im Blut zu schaffen, damit die T-Zellen wachsen können, nachdem sie sie erhalten haben.

Cyclophosphamid und Fludarabin werden intravenös (über eine i.v. Nadel in eine Vene oder einen zentralen Zugang) für 2 Tage und dann Fludarabin allein am dritten Tag.

Dem Patienten werden über einen Infusionsschlauch GD2-(C7R)-T-Zellen in der zugewiesenen Dosis in die Vene injiziert. Vor Erhalt der T-Zell-Infusion kann dem Patienten eine Dosis Benadryl (Diphenhydramin) und Tylenol (Acetaminophen) verabreicht werden. Die Infusion dauert zwischen 1 und 10 Minuten. Wir werden den Patienten dann für mindestens 5 Tage im Krankenhaus überwachen. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kann 5 bis 12 Tage nach der ersten Infusion eine zweite Infusion verabreicht werden, und der Patient wird mindestens einen weiteren Tag im Krankenhaus überwacht. Die Behandlung wird vom Zentrum für Zell- und Gentherapie des Texas Children's Hospital durchgeführt. Der Patient muss ab der ersten Infusion bis zu 4 Wochen in Houston bleiben, damit wir Nebenwirkungen überwachen können, und wird erneut ins Krankenhaus eingeliefert, wenn der Patient Fieber entwickelt.

Wenn der Patient eine geteilte Dosis der Zellen erhält, wird der Patient mindestens 5 Tage nach der Infusion der ersten Halbdosis und mindestens 1 Tag nach der zweiten Halbdosis und bis zum Abklingen des CRS überwacht. Wenn der Patient nach der Entlassung aus dem Krankenhaus innerhalb des Sicherheitsbeobachtungszeitraums von 4 Wochen Fieber entwickelt, wird der Patient zur engmaschigen Überwachung für mindestens eine Nacht wieder ins Krankenhaus eingeliefert.

Der Patient wird in den Wochen 1, 2, 3, 4, 6 und 8, dann in den Monaten 3, 6, 9 und 12 und dann zweimal im Jahr für die nächsten 4 Jahre und jährlich für die nächsten Jahre zur Nachsorge 10 Jahre für insgesamt 15 Jahre. Der Patient wird auch nach der T-Zell-Injektion in Woche 4 bis 6 und dann wie klinisch erforderlich zu geplanten Krankheitsbewertungen.

Nach der Neubewertung der Krankheit kann der Patient bis zu drei zusätzliche Zyklen mit T-Zellen (mit bis zu zwei Infusionen pro Zyklus) erhalten, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind: (1) Die Krankheit hat sich nicht verschlechtert und/oder es Es scheint, dass der Patient in Zukunft von einer zusätzlichen Dosis profitieren könnte. (2) Der Patient hatte keine schweren Nebenwirkungen, die durch die Infusion von GD2-C7R-T-Zellen verursacht wurden. Die Dosis entspricht der der ersten Infusion und wird um mindestens 3 Monate getrennt, sodass wir sicherstellen können, dass zwischen den Infusionen keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auftreten. Wenn der Patient eine zusätzliche Dosis GD2-(C7R)-T-Zellen erhält, muss er nach der Infusion ebenfalls bis zu 4 Wochen in Houston bleiben, damit wir ihn auf Nebenwirkungen überwachen können.

Medizinische Tests vor der Behandlung--

Vor der Behandlung erhält der Patient eine Reihe von medizinischen Standardtests:

• Körperliche Untersuchung
• Blutuntersuchungen zur Messung der Blutkörperchen, Nieren- und Leberfunktion
• Vermessung des Tumors durch Routine-MRT (Magnetic Resonance Imaging)

Medizinische Untersuchungen während und nach der Behandlung--

Der Patient erhält medizinische Standardtests, wenn er die Infusionen erhält, und danach:

• Körperliche Untersuchungen
• Blutuntersuchungen zur Messung der Blutkörperchen, Nieren- und Leberfunktion
• Messungen des Tumors durch MRT-Bildgebungsstudien und Analyse der Rückenmarksflüssigkeit 6 Wochen nach der Infusion und Wiederholung der MRT-Bildgebung nach 3 Monaten.

Spinalflüssigkeitstests (optional): Spinalflüssigkeit kann aus dem vorhandenen Ommaya-Reservoir oder dem VP-Shunt des Patienten (sofern klinisch möglich) in Woche 2 und zwischen Woche 6 und Woche 8 und möglicherweise zu anderen Zeitpunkten entnommen werden, wenn dies für die klinische Versorgung hilfreich ist. Dieses Verfahren kann am Krankenbett unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden und es werden 1-2 ml Rückenmarksflüssigkeit (weniger als ein halber Teelöffel) entfernt. Wenn der Druck im Gehirn erhöht ist, kann zusätzliche Rückenmarksflüssigkeit entfernt werden. Darüber hinaus kann Rückenmarksflüssigkeit aus klinischen Gründen entfernt werden, beispielsweise zum Testen auf eine mögliche Infektion.

Um mehr darüber zu erfahren, wie die GD2-(C7R)-T-Zellen funktionieren und wie lange sie im Körper verbleiben, wird am Tag des Beginns der Chemotherapie, dem Tag der T-Zell-Infusion(en), eine zusätzliche Menge Blut entnommen ) und am Ende der T-Zell-Infusion(en), 1, 2, 4, 6 und 8 Wochen nach der/den T-Zell-Infusion(en) und alle 3 Monate für das 1. Jahr, alle 6 Monate für die nächsten 4 Jahren und jährlich für die nächsten 10 Jahre. Die entnommene Blutmenge richtet sich nach dem Gewicht, wobei maximal 60 ml (12 Teelöffel) Blut auf einmal entnommen werden können. Bei Kindern beträgt die entnommene Gesamtblutmenge an einem Tag nicht mehr als 3 ml (weniger als 1 Teelöffel) pro 1 kg Körpergewicht. Dieses Volumen gilt als sicher, kann aber verringert werden, wenn der Patient anämisch ist (eine niedrige Anzahl roter Blutkörperchen hat).

Wenn während der oben aufgeführten Zeitpunkte GD2-(C7R)-T-Zellen in einer bestimmten Menge im Blut des Patienten gefunden werden, müssen möglicherweise zusätzliche 5 ml (etwa 1 Teelöffel) Blut für zusätzliche Tests entnommen werden.

Wenn der Patient sich einem Verfahren unterzieht, bei dem Tumorproben entnommen werden, wie z. B. eine Blutentnahme oder eine Tumorbiopsie, werden wir eine Probe zur Verwendung für Forschungszwecke anfordern.

Der Patient erhält eine unterstützende Behandlung für alle akuten oder chronischen Toxizitäten, einschließlich Blutbestandteile oder Antibiotika, und gegebenenfalls andere Interventionen.