Rola zarządzania krwią w wynikach okołooperacyjnych

Tytuł: Rola zarządzania krwią w optymalizacji wyników okołooperacyjnych u pacjentek z wtórną niedokrwistością poddawanych histerektomii lub miomektomii z powodu nieprawidłowego krwawienia z macicy: Proponowane randomizowane badanie kontrolne

I. Tło/wprowadzenie:

Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 30,2% światowej populacji kobiet niebędących w ciąży cierpi na anemię, przy czym wyższy odsetek niedokrwistości występuje u pacjentek szukających chirurgicznego leczenia nieprawidłowego krwawienia z macicy (AUB). Wiek, płeć, czynniki społeczno-ekonomiczne, odżywianie i niektóre stany patologiczne są związane z niedoborem żelaza i związaną z nim niedokrwistością z niedoboru żelaza. Mięśniak macicy (lub mięśniak gładkokomórkowy) jest najczęstszym rozpoznaniem związanym z histerektomią, stanowiącym około 31% wszystkich wykonywanych zabiegów. Nieprawidłowe krwawienia z macicy i endometrioza to drugie i trzecie najczęstsze rozpoznanie związane z histerektomią, wyjaśniające odpowiednio 14% i 11%. Na podstawie rozpoznań zapisanych w dokumentacji medycznej przez świadczeniodawców przypuszczano, że u 48,7% pacjentek wystąpiło dysfunkcyjne krwawienie z macicy (DUB), au 9% krwawienia wtórne do mięśniaków macicy. W tej populacji kobiet z AUB u 350 (92,3%) zarejestrowano stężenie hemoglobiny. Trzydzieści pięć procent miało anemię z hemoglobiną <12 g/dl, a 13,7% miało umiarkowaną lub ciężką niedokrwistość z hemoglobiną <10 g/dl.

Oprócz wysokiej częstości wtórnej niedokrwistości u pacjentek z nieprawidłowym krwawieniem z macicy i mięśniakami macicy, operacje nieprawidłowego krwawienia z macicy i mięśniaków macicy, takie jak histerektomia i miomektomia, mogą wiązać się ze znaczną utratą krwi. Ogólny odsetek transfuzji krwi pooperacyjnej w przypadku histerektomii w cytowanym badaniu wyniósł 13,3%. Konieczność transfuzji koncentratu krwinek czerwonych jest jednym ze znanych powikłań chirurgicznych i jest zwiększona u kobiet, u których przed operacją stwierdzono anemię. Transfuzje krwi wiążą się ze zwiększonymi niepożądanymi wynikami chirurgicznymi. Wyższe wskaźniki zachorowalności i śmiertelności odnotowano u pacjentów otrzymujących jedną jednostkę koncentratu krwinek czerwonych w porównaniu z pacjentami, którzy nie zostali poddani transfuzji. WHO zaleca, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi optymalnego stosowania klinicznego, „aby przed operacją zastosować wszelkie rozsądne środki w celu optymalizacji objętości krwi pacjenta”. Hemoglobina przedoperacyjna mniejsza niż 10,6 g/dl w porównaniu z większą lub równą 13,1 g/dl miała pięciokrotnie większe szanse na transfuzję.

Niedokrwistość jest modyfikowalnym czynnikiem ryzyka, który można ocenić i zoptymalizować przed operacją. Wcześniejsze badania oceniały przedoperacyjne strategie zarządzania krwią u pacjentów onkologicznych, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgii ogólnej i chirurgii ortopedycznej. Systematyczny przegląd postępowania w niedokrwistości okołooperacyjnej wykazał różne wyniki zmian poziomu hemoglobiny po interwencji związanej z zarządzaniem krwią, ale wszystkie badania były w stanie wykazać spadek pooperacyjnej transfuzji krwi. Randomizowane badanie kontrolne oceniające doustną suplementację żelaza przed operacją u pacjentów poddawanych operacji jelita grubego wykazało zmniejszenie częstości transfuzji krwi w grupie otrzymującej tę interwencję. Froessler i wsp. badali okołooperacyjną dożylną interwencję żelaza u pacjentów poddawanych poważnym operacjom brzusznym w randomizowanym badaniu kontrolnym, w którym transfuzje krwi były głównym punktem końcowym. Doszli do wniosku, że żelazo podawane dożylnie w okresie okołooperacyjnym zmniejsza potrzebę transfuzji krwi, a także wiąże się z wyższą pooperacyjną hemoglobiną i krótszym pobytem w szpitalu. Protokół postępowania z krwią wdrożony w okresie okołooperacyjnym odnotował również spadek okołooperacyjnej transfuzji krwi i niedokrwistości pooperacyjnej w populacji ortopedycznej. Interwencje stosowane w ich zarządzaniu protokołem krwi obejmowały erytropoetynę, karboksymaltozę żelazową i kwas traneksamowy.

Niedawno w Cleveland Clinic opracowano protokół zarządzania krwią, zgodnie z którym pacjentki z potwierdzoną lub podejrzewaną niedokrwistością z nieprawidłowym krwawieniem z macicy, które mają zostać poddane zabiegowi chirurgicznemu, kierowane są do działu zarządzania krwią w celu oceny badań laboratoryjnych (CBC, ferrytyna, żelazo, TIBC, %sat) i plan opieki jest rozwojowy. Przy opracowywaniu planu leczenia bierze się pod uwagę kilka czynników, w tym aktualną utratę krwi, objawy niedokrwistości, zaplanowane lub zbliżające się zabiegi i inne. Plany leczenia mogą obejmować samą obserwację lub żelazo doustne w porównaniu do żelaza dożylnego. Niedobór żelaza oblicza się za pomocą obliczeń Ganzoniego dla pacjentów otrzymujących żelazo dożylnie. Zgodnie z protokołem zarządzania krwią: zostanie zamówiony panel laboratoryjny badań przesiewowych w kierunku anemii, w połączeniu ze skierowaniem do kliniki zarządzania krwią za pośrednictwem inteligentnego zestawu WHI Blood Management Referral Smartset. Ten zestaw zamówień automatycznie dokona wstępnego wyboru panelu laboratoryjnego — pełnej morfologii krwi (CBC), żelaza, całkowitej zdolności wiązania żelaza (TIBC) i ferrytyny — oraz skierowania do kliniki zarządzania krwią. Pacjent automatycznie otrzyma informację w podsumowaniu po wizycie dotyczącą skierowania do poradni Blood Management. Wszelkie możliwe do usunięcia przyczyny niedokrwistości zostaną omówione przed operacją przez grupę zajmującą się zarządzaniem krwią. Stosowane środki mogą obejmować stosowanie żelaza dożylnego lub żelaza doustnego. Zobacz algorytm w tabeli 2.0.

Korzystanie z kalkulatora formuł Ganzoniego: http://www.al-nasir.com/www/PharmCalc/mob_exec_calc.php?ID=ganzoni

Dane kliniczne dla kalkulatora:

1. Obecna hemoglobina
2. Waga w kg

3. Docelowa hemoglobina (patrz tabela poniżej)

   Docelowa hemoglobina Ganzoniego U kobiet Wysoka utrata krwi* (> 3 gm/dL) 13 gm/dL Niska utrata krwi* (1-2 gm/dL) 12 gm/dL Nieoperacyjne* 12 gm/dL Nieznane* 12 gm/dL

   *Wysoka utrata krwi zdefiniowana jako spodziewany spadek stężenia hemoglobiny > gm/dl po operacji, tj. CABG, Valve, AAA, wymiana stawu kończyn dolnych, wielopoziomowy kręgosłup z oprzyrządowaniem; Oczekiwana mała utrata krwi, spadek hemoglobiny 1-2 gm/dL, tj. histerektomia, prosta kolektomia, zabiegi laparoskopowe lub wspomagane robotem; Niechirurgiczne to medyczne leczenie niedoboru żelaza; Nieznane są domyślne cele.

   Obecnie dostępne są ograniczone informacje dotyczące roli zarządzania krwią w łagodnej populacji ginekologicznej, a zwłaszcza u pacjentek planowanych do operacji z powodu mięśniaków macicy i/lub nieprawidłowego krwawienia z macicy. Dokładne przeszukanie PubMed i klinicznetrials.gov nie ujawnił żadnych badań na ten temat. W 2019 roku w CCF tylko 2% pacjentek ginekomastii w kampusie głównym zostało skierowanych na leczenie krwi, ale 12,6% populacji ginekologów głównego kampusu miało Hb <10,0 g/dl. Ogólnym celem tego badania jest ocena roli przedoperacyjnego zarządzania krwią w optymalizacji wyników chirurgicznych poprzez zmniejszenie współistniejących chorób związanych z pooperacyjną transfuzją krwi.

   Konkretne cele/cel:

   Głównym celem tego badania jest porównanie zmiany wyjściowej grupy hemoglobiny, które przechodzą histerektomię lub miomektomię z powodu nieprawidłowego krwawienia z macicy. Zmianę wyjściowego poziomu hemoglobiny definiuje się jako różnicę między poziomem hemoglobiny uzyskanym w ciągu 72 godzin przed operacją a poziomem hemoglobiny 4 tygodnie po operacji.

   Do drugorzędnych celów badacza należą: 1. Aby ocenić wyniki okołooperacyjne między dwiema grupami, w tym czas operacji, EBL, okołooperacyjne wskaźniki transfuzji, długość pobytu w szpitalu, powikłania, w tym urazy śródoperacyjne, wskaźniki infekcji pooperacyjnych, ponowne przyjęcie do szpitala i ponowną operację; 2. ocenić zadowolenie pacjentów w zakresie ich doświadczenia z protokołem zarządzania krwią i dodatkowymi wizytami ambulatoryjnymi związanymi z infuzjami za pomocą kwestionariusza pacjenta (PATSAT 35, w załączniku); oraz 3. porównanie jakości zdrowia pacjentów i powrotu do zdrowia w obu grupach za pomocą narzędzia oceny RAND-36 (w załączniku).

   Zmienne danych, które zostaną zebrane w badaniu, są widoczne w poniższej tabeli.

   Dane demograficzne pacjentów:

   • Wiek
   • BMI
   • Wyścig
   • Grawitacja/parzystość
   • Rodzaj operacji: histerektomia lub miomektomia

   Główne cele:

   • Zmiana poziomu hemoglobiny

   • Wyjściowa hemoglobina (przed operacją)
   • Poziom hemoglobiny po operacji

   Cele drugorzędne:

   • Czas operacyjny
   • Strata krwi
   • Szybkość transfuzji okołooperacyjnej
   • Długość pobytu w szpitalu

   • Powikłania śródoperacyjne

     • Urazy śródoperacyjne
     • Wskaźniki infekcji pooperacyjnych
     • Readmisja
     • Ponowna operacja
   • Zadowolenie pacjenta
   • Jakość zdrowia i rekonwalescencji
   • Liczba otrzymanych infuzji
   • Dni terapii żelazem PO

   Tabela 1.0 — Zmienne zbierania danych Przewidujemy, że pacjenci poddawani protokołowi postępowania z krwią będą mieli szybszy powrót do normalnego stanu zdrowia i lepszą jakość życia podczas powrotu do zdrowia przy użyciu kwestionariusza oceny RAND-36 w porównaniu z pacjentami poddawanymi zwykłej opiece. Planujemy również ocenić dodatkowe koszty leczenia krwiodawstwa żelaza doustnego, żelaza dożylnego i transfuzji krwi pod kątem wykonalności iz punktu widzenia wykorzystania opieki zdrowotnej.

   Metody i projekt badania:

   Będzie to prospektywne randomizowane badanie kontrolne przeprowadzone w jednym dużym ośrodku referencyjnym, w którym pacjentki z niedokrwistością poddawane histerektomii lub miomektomii z powodu mięśniaków macicy lub nieprawidłowego krwawienia z macicy będą rekrutowane i losowo przydzielane do leczenia według protokołu zarządzania krwią lub zwykłej opieki.

   Kryteriami włączenia są pacjentki z niedokrwistością (zdefiniowaną jako Hgb < 11 g/dl w ciągu 30 dni od pierwszej wizyty konsultacyjnej MIGS), w wieku powyżej 18 lat, z nieprawidłowym krwawieniem z macicy lub mięśniakami macicy poddawanymi operacjom ginekologicznym, takim jak miomektomia lub histerektomia metodą laparoskopową, robotyczną, drogi dopochwowe lub otwarte. Kryteria wykluczenia to nowotwór złośliwy, ciąża, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa lub inne zaburzenia krwi, kobiety, które otrzymały transfuzję krwi w ciągu 30 dni przed operacją, kobiety otrzymujące terapię EPO, kobiety, które przeszły operację pomostowania żołądka oraz kobiety w trakcie terapeutycznej/pełnej antykoagulacji. Pacjenci poddawani samej histeroskopowej miomektomii bez nie zostaną włączeni do badania.

   Kobiety spełniające powyższe kryteria włączenia, które przechodzą planową operację (histerektomia lub miomektomia) w głównym kampusie Cleveland Clinic, zostaną losowo przydzielone do otrzymania przedoperacyjnego skierowania na optymalizację zarządzania krwią w porównaniu do zwykłej opieki — zdefiniowanej jako postępowanie wyczekujące bez terapii lub żelaza PO leczenie według uznania głównego chirurga. Randomizacja po wygenerowanej komputerowo sekwencji numerów i przydzieleniu nastąpi osobiście. Pacjentki zostaną przebadane przez wielu ginekologów minimalnie inwazyjnych, prowadzących praktyki chirurgiczne na dużą skalę w dużej placówce dydaktycznej i wyrażą zgodę podczas pierwszej wizyty przedoperacyjnej. (Ci chirurdzy MIGS to dr Rosanne Kho, dr Mark Dassel, dr Cara King, dr Lindsey Valentine.) Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej skierowanie na leczenie krwi lub zwykłą opiekę. Pacjenci zostaną przydzieleni losowo z randomizacją bloków permutowanych o rozmiarze bloku 2 i podzieleni na świadczeniodawców opieki. Protokół postępowania z zarządzaniem krwią przedstawiono w Tabeli 1. Pacjenci otrzymujący standardową opiekę otrzymają leczenie niedokrwistości zapewnione przez lekarza pierwszego kontaktu, które może obejmować brak leczenia, dalszą obserwację lub zalecenia doustnego żelaza w okresie przedoperacyjnym.

   Interwencja będzie obejmować przedoperacyjne skierowanie na optymalizację zarządzania krwią w oparciu o przedoperacyjne poziomy Hb <11,0. Obecnie w Cleveland Clinic nie jest standardem opieki kierowanie wszystkich pacjentów z Hb <11,0 z powodu wtórnej niedokrwistości do leczenia krwi. Obecnie odbywa się to wyłącznie na podstawie preferencji usługodawcy/chirurgów, a nie na podstawie protokołu badawczego lub wytycznych. Na pierwszej wizycie konsultacyjnej zostanie sporządzona morfologia krwi, pacjent otrzyma formularz zgody na badanie i zostanie poproszony o zapoznanie się z nim. Jeśli Hb <11,0 w ciągu 30 dni od wizyty konsultacyjnej zostanie udokumentowane w EPIC, zostaną one wyrażone na zgodę i zostaną zrandomizowane podczas wizyty konsultacyjnej. Wszyscy pacjenci po pierwszej wizycie konsultacyjnej zostaną niezwłocznie skierowani do laboratorium na pobranie krwi, jeśli nie mieli pobranej Hb w ciągu 30 dni. Losowanie laboratoryjne obejmuje: CBC + różnicowy, badania żelaza: żelazo, TIBC, ferrytyna, opcjonalnie B12. Jeśli wstępna wizyta konsultacyjna odbędzie się w szpitalu Fairview lub Hillcrest, kolejna przedoperacyjna wizyta pacjenta zostanie zaplanowana w głównym kampusie, gdzie zostanie uzyskana zgoda. Zespół zajmujący się zarządzaniem krwią otrzyma następnie skierowanie z gabinetu chirurga pierwszego kontaktu za pośrednictwem koszyka EPIC. Koordynator ds. zarządzania krwią oceni pacjenta, zorganizuje leczenie, a zamówienia zostaną potwierdzone przez chirurga/dostawcę kierującego. Zarządzanie krwią może dalej oceniać objawy PICA, niespokojne nogi i nietolerancję zimna jako objawowe wskaźniki niedokrwistości. Badanie Rand 36 zostanie przeprowadzone podczas konsultacji lub wizyty przedoperacyjnej. PATSAT 35 będzie podawany wyłącznie podczas wizyty pooperacyjnej. Pooperacyjne poziomy Hb będą zbierane przez CBC podczas wizyty pooperacyjnej. Wszystkie wizyty pooperacyjne będą zaplanowane w głównym kampusie. Wszystkie ankiety i zgody będą uzyskiwane podczas wizyt odbywających się na kampusie głównym.

   Tabela 2: Zarządzanie krwią Przedoperacyjny algorytm niedoboru żelaza

   Śródoperacyjna utrata krwi będzie mierzona tak dokładnie, jak to możliwe, za pomocą urządzenia do odsysania i ilościowej utraty krwi oraz taśm/opakowań poprzez ważenie, a nie tylko ocenę wizualną.

   Obraz: 1.0 — Arkusz przepływu pacjenta

   Uzasadnienie wielkości próbki:

   Obliczanie mocy:

   Wielkość próby została obliczona tak, aby miała 80% mocy do wykrycia różnicy między grupami przy użyciu testu T na poziomie istotności 0,05. Zakładamy, że pacjenci po 4 tygodniach będą mieli odchylenie standardowe wartości hemoglobiny 1,2 g/dl (8), aby wykryć różnicę 1 g/dl między grupami, będziemy potrzebować łącznie 48 pacjentów (24 na grupę), jeśli grupy są równy rozmiar. Zakładając 20% wskaźnik rezygnacji, docelową rekrutacją będzie łącznie 60 pacjentów (30 na grupę).

   Koszty i płatności dla pacjentów Pacjenci nie będą ponosić żadnych dodatkowych kosztów związanych z udziałem w badaniu poza zwykłymi kosztami ubezpieczenia i standardowymi kosztami wizyt.

   Procedura kontroli jakości:

   Informacje zostaną przekazane wszystkim członkom wydziału zaangażowanym w administrowanie badaniem. Kontynuacja, wprowadzanie danych i obserwacja pacjenta będą ściśle śledzone przez zespół badawczy (rezydent, współpracownik, lekarze personelu, MIGS NP, główna pielęgniarka badawcza)

   Proces uzyskiwania zgody Pacjenci byliby wyrażani na udział w badaniu w gabinecie swojego głównego chirurga, gdy podejmowana byłaby wspólna decyzja o przystąpieniu do operacji. Pacjenci nie otrzymają żadnej różnicy w opiece opartej na ich udziale w badaniu poza protokołem badania

   Zagrożenia i dyskomfort związany z projektem Badanie zostało zaprojektowane tak, aby zminimalizować jak największe ryzyko, a uczestnicy będą narażeni na nie więcej niż minimalne lub standardowe ryzyko poddania się interwencji. Naruszenie poufności to niewielkie ryzyko. Ryzyko fizyczne jest rzadkie i nieoczekiwane, ale ogranicza się do reakcji transfuzji na dożylną terapię żelazem. Nie ma psychologicznego ryzyka dla pacjentów biorących udział w tym badaniu. Uczestnicy mogą również odnieść korzyści z udziału w tym badaniu ze względu na swoją altruistyczną motywację do udziału w badaniach, które przyczynili się do postępu naukowego.

   Plan analizy W przybliżeniu miary ciągłe o rozkładzie normalnym zostaną podsumowane za pomocą średnich i odchyleń standardowych i zostaną porównane za pomocą testów t dla dwóch prób. Miary ciągłe, które pokazują odejście od normalności i miary porządkowe, zostaną podsumowane za pomocą median i kwartyli i zostaną porównane za pomocą testów sumy rang Wilcoxona. Czynniki kategoryczne zostaną podsumowane przy użyciu częstości i wartości procentowych i zostaną porównane za pomocą testów chi-kwadrat Pearsona lub dokładnych testów Fishera. Wszystkie analizy będą wykonywane przy użyciu SAS (wersja 9.4, SAS Institute, Cary, Karolina Północna) i p < 0,05 zostaną uznane za istotne statystycznie.

   Plan lekcji:

   IRB zostanie złożony w kwietniu 2020 r. Szacuje się, że wkrótce po zatwierdzeniu przez IRB analiza danych może się rozpocząć. Szacuje się, że zapisanie 60 wymaganych pacjentów zajmie 6 miesięcy. Badanie zostanie zarejestrowane na stronie Clinicaltrials.gov po zatwierdzeniu przez IRB i przed rejestracją.