Ruolo della gestione del sangue negli esiti perioperatori

Titolo: Ruolo della gestione del sangue nell'ottimizzazione degli esiti perioperatori nei pazienti con anemia secondaria sottoposti a isterectomia o miomectomia per sanguinamento uterino anomalo: uno studio di controllo randomizzato proposto

I. Background/Introduzione:

Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), il 30,2% della popolazione mondiale di donne non gravide è anemica, con una percentuale più alta di anemia riscontrata in pazienti che richiedono una gestione chirurgica del sanguinamento uterino anormale (AUB). L'età, il sesso, i fattori socioeconomici, l'alimentazione e alcuni stati patologici sono associati alla deplezione di ferro e all'anemia sideropenica associata. Il fibroma uterino (o leiomioma) è la diagnosi più comune associata all'isterectomia, rappresentando circa il 31% di tutte le procedure eseguite. Il sanguinamento uterino anomalo e l'endometriosi sono la seconda e la terza diagnosi più comune associata all'isterectomia, spiegando rispettivamente il 14% e l'11%. Sulla base delle diagnosi registrate nella cartella clinica dagli operatori, si presumeva che il 48,7% dei pazienti avesse sanguinamento uterino disfunzionale (DUB) e il 9% avesse sanguinamento secondario a fibromi uterini. In questa popolazione di donne con AUB, 350 (92,3%) hanno registrato una concentrazione di emoglobina. Il 35% era anemico con un'emoglobina <12 g/dL e il 13,7% aveva un'anemia da moderata a grave con un'emoglobina <10 g/dL.

Oltre all'elevata incidenza di anemia secondaria nelle pazienti con sanguinamento uterino anomalo e fibromi, gli interventi chirurgici per sanguinamento uterino anomalo e fibromi come l'isterectomia e la miomectomia possono comportare una significativa perdita di sangue. Il tasso complessivo di trasfusioni di sangue postoperatorie per l'isterectomia nello studio citato era del 13,3%. La necessità di trasfusioni di globuli rossi concentrati è una delle complicanze note della chirurgia ed è aumentata nelle donne che sono note per essere anemiche prima dell'intervento. Le trasfusioni di sangue sono associate ad un aumento degli esiti chirurgici avversi. Sono stati riportati tassi più elevati di morbilità e mortalità nei pazienti che hanno ricevuto un'unità di globuli rossi concentrati rispetto ai pazienti che non sono stati sottoposti a trasfusione. L'OMS raccomanda, in conformità con la propria guida per un uso clinico ottimale, "che prima dell'intervento chirurgico sia presa ogni misura ragionevole per ottimizzare il volume sanguigno del paziente" . Un'emoglobina preoperatoria inferiore a 10,6 g/dL rispetto a un valore maggiore o uguale a 13,1 g/dL aveva una probabilità cinque volte maggiore di trasfusione.

L'anemia è un fattore di rischio modificabile che può essere valutato e ottimizzato preoperatoriamente. Studi precedenti hanno valutato le strategie di gestione del sangue preoperatoria in pazienti oncologici, pazienti sottoposti a procedure di chirurgia generale e chirurgia ortopedica. Una revisione sistematica della gestione dell'anemia perioperatoria ha mostrato risultati variabili nel cambiamento dei livelli di emoglobina dopo l'intervento di gestione del sangue, ma tutti gli studi sono stati in grado di mostrare una diminuzione delle trasfusioni di sangue postoperatorie. Uno studio di controllo randomizzato che ha valutato l'integrazione di ferro per via orale prima dell'intervento in pazienti sottoposti a chirurgia del colon-retto ha riportato una riduzione dei tassi di trasfusione di sangue nel gruppo che ha ricevuto questo intervento. Froessler et al hanno studiato l'intervento di ferro IV perioperatorio in pazienti sottoposti a chirurgia addominale maggiore in uno studio di controllo randomizzato con l'utilizzo di trasfusioni di sangue come endpoint primario. Hanno concluso che il ferro IV perioperatorio ha ridotto la necessità di trasfusioni di sangue ed è stato anche associato a una maggiore emoglobina postoperatoria e una degenza ospedaliera più breve. Un protocollo di gestione del sangue implementato nel periodo perioperatorio ha anche rilevato una diminuzione delle trasfusioni di sangue perioperatorie e dell'anemia postoperatoria nella popolazione ortopedica. Gli interventi utilizzati nella loro gestione del protocollo del sangue includevano eritropoietina, carbossimaltosio ferrico e acido tranexamico.

Un protocollo di gestione del sangue è stato recentemente sviluppato presso la Cleveland Clinic in base al quale i pazienti anemici confermati o sospetti con sanguinamento uterino anomalo programmato per la gestione chirurgica vengono indirizzati alla gestione del sangue per la valutazione degli studi di laboratorio (CBC, ferritina, ferro, TIBC, %Sat) e un piano di cura è lo sviluppo. Diversi fattori sono presi in considerazione nella progettazione di un piano di trattamento tra cui l'attuale perdita di sangue, i sintomi dell'anemia, le procedure programmate o imminenti e altri. I piani di trattamento possono includere la sola osservazione o il ferro per via orale rispetto al ferro per via endovenosa. La carenza di ferro viene calcolata utilizzando il calcolo di Ganzoni per i pazienti che ricevono ferro per via endovenosa. In base al protocollo di gestione del sangue: verrà ordinato un pannello di laboratorio per lo screening dell'anemia, in combinazione con un rinvio alla clinica per la gestione del sangue tramite WHI Blood Management Referral Smartset. Questo set di ordini preseleziona automaticamente il pannello di laboratorio - emocromo completo (CBC), ferro, capacità totale di legame del ferro (TIBC) e ferritina - e l'invio alla clinica per la gestione del sangue. Il paziente riceverà automaticamente informazioni nel riepilogo post-visita in merito all'invio alla clinica per la gestione del sangue. Eventuali cause correggibili di anemia saranno affrontate prima dell'intervento dal gruppo di gestione del sangue. Le misure utilizzate possono includere l'uso di ferro per via endovenosa o di ferro per via orale. Vedere Algoritmo nella Tabella 2.0.

Utilizzando il calcolatore di formule di Ganzoni: http://www.al-nasir.com/www/PharmCalc/mob_exec_calc.php?ID=ganzoni

Dati clinici per calcolatrice:

1. Emoglobina attuale
2. Peso kg

3. Emoglobina target (vedi tabella sotto)

   Ganzoni Target Emoglobina Femmina Elevata perdita di sangue* (> 3 gm/dL) 13 gm/dL Bassa perdita di sangue* (1-2 gm/dL) 12 gm/dL Non chirurgica* 12 gm/dL Sconosciuta* 12 gm/dL

   *Elevata perdita di sangue definita come calo previsto di emoglobina > gm/dL dopo l'intervento, ad es. CABG, valvola, AAA, sostituzione articolare degli arti inferiori, colonna vertebrale multilivello con strumentazione; Bassa perdita di sangue prevista caduta di emoglobina 1-2 gm/dL cioè isterectomia, colectomia semplice, procedure laparoscopiche o assistite da robot; Non chirurgico è il trattamento medico della carenza di ferro; Gli sconosciuti sono obiettivi predefiniti.

   Attualmente ci sono informazioni limitate riguardo al ruolo della gestione del sangue nella popolazione ginecologica benigna e, in particolare, nei pazienti che devono essere sottoposti a intervento chirurgico per fibromi e/o sanguinamento uterino anomalo. Una ricerca approfondita attraverso PubMed e clinicaltrials.gov non ha rivelato alcuno studio su questo problema. Nel 2019 al CCF solo il 2% dei pazienti ginecologici del campus principale è stato indirizzato alla gestione del sangue, ma il 12,6% della popolazione ginecologica del campus principale aveva un Hb <10,0 g/dL. L'obiettivo generale di questo studio è valutare il ruolo della gestione del sangue preoperatoria nell'ottimizzazione dei risultati chirurgici riducendo le comorbilità associate alla trasfusione di sangue postoperatoria.

   Scopi/Obiettivi specifici:

   L'obiettivo principale di questo studio è confrontare il cambiamento nel gruppo di emoglobina al basale che sono sottoposti a isterectomia o miomectomia per sanguinamento uterino anormale. La variazione dei livelli di emoglobina al basale è definita come la differenza tra il livello di emoglobina ottenuto entro 72 ore prima dell'intervento e il livello di emoglobina a 4 settimane dopo l'intervento.

   Gli obiettivi secondari del ricercatore includono 1. Valutare gli esiti perioperatori tra i due gruppi, inclusi tempi di sala operatoria, EBL, tassi di trasfusione perioperatoria, durata della degenza ospedaliera, complicanze tra cui lesioni intraoperatorie, tassi di infezione postoperatoria, riammissione e reintervento; 2. valutare la soddisfazione del paziente in merito alla sua esperienza con il protocollo di gestione del sangue e le visite extra ambulatoriali di infusione richieste utilizzando un questionario per il paziente (PATSAT 35, allegato); e 3. confrontare la qualità della salute e del recupero del paziente tra i due gruppi utilizzando lo strumento di valutazione RAND-36 (Attached).

   Le variabili dei dati che verranno raccolte nello studio sono visibili nella tabella seguente.

   Dati demografici del paziente:

   • Età
   • indice di massa corporea
   • Corsa
   • Gravità/Parità
   • Tipo di intervento: isterectomia o miomectomia

   Obiettivi primari:

   • Variazione dei livelli di emoglobina

   • Emoglobina basale (pre-operatoria)
   • Livello postoperatorio di emoglobina

   Obiettivi secondari:

   • Tempo operativo
   • Perdita di sangue
   • Tasso di trasfusione perioperatoria
   • Durata della degenza ospedaliera

   • Complicanze intraoperatorie

     • Lesioni intraoperatorie
     • Tassi di infezione post-operatoria
     • Riammissione
     • Reoperazione
   • Soddisfazione del paziente
   • Qualità della salute e recupero
   • Numero di infusioni ricevute
   • Giorni in terapia con ferro PO

   Tabella 1.0 -- Variabili di raccolta dati Prevediamo che i pazienti sottoposti a protocollo di gestione del sangue avranno un ritorno più rapido al recupero normale e migliori punteggi di qualità della vita durante il recupero utilizzando il questionario di valutazione RAND-36 rispetto ai pazienti sottoposti a cure abituali. Abbiamo anche in programma di valutare il costo aggiuntivo dei trattamenti di gestione del sangue per il ferro per via orale, il ferro per via endovenosa e le trasfusioni di sangue per quanto riguarda la fattibilità e dal punto di vista dell'utilizzo dell'assistenza sanitaria.

   Metodi e disegno dello studio:

   Questo sarà uno studio prospettico randomizzato di controllo condotto in un unico grande centro di riferimento in cui i pazienti anemici sottoposti a isterectomia o miomectomia per fibromi o sanguinamento uterino anomalo saranno reclutati e randomizzati per sottoporsi al protocollo di gestione del sangue o alle cure abituali.

   I criteri di inclusione sono pazienti anemici (definiti come Hgb < 11g/dL entro 30 giorni dalla visita iniziale di consulenza MIGS), di età superiore a 18 anni, con sanguinamento uterino anomalo o fibromi sottoposti a chirurgia ginecologica come miomectomia o isterectomia mediante laparoscopia, robotica, vie vaginali o aperte. I criteri di esclusione sono malignità, gravidanza, anemia falciforme o altre discrasie ematiche, donne che hanno ricevuto trasfusioni di sangue nei 30 giorni precedenti l'intervento chirurgico, donne che hanno ricevuto terapia con EPO, donne che hanno subito un intervento chirurgico di bypass gastrico e donne in trattamento anticoagulante terapeutico/completo. I pazienti sottoposti a sola miomectomia isteroscopica senza non saranno inclusi nello studio.

   Le donne che soddisfano i criteri di inclusione di cui sopra che sono sottoposte a intervento chirurgico elettivo (isterectomia o miomectomia) presso il campus principale della Cleveland Clinic saranno assegnate in modo casuale a ricevere un rinvio per la gestione del sangue di ottimizzazione pre-chirurgica rispetto alle cure abituali - definite come gestione in attesa senza terapia o ferro PO terapia a discrezione del chirurgo primario. La randomizzazione seguendo una sequenza numerica generata dal computer e l'assegnazione avverrà di persona. I pazienti verranno sottoposti a screening da più fornitori di ginecologia minimamente invasiva con pratiche chirurgiche ad alto volume presso un grande istituto di insegnamento e acconsentito alla loro visita preoperatoria iniziale. (Questi chirurghi MIGS sono la dottoressa Rosanne Kho, il dottor Mark Dassel, la dottoressa Cara King, la dottoressa Lindsey Valentine.) I pazienti saranno randomizzati a ricevere un rinvio per la gestione del sangue o cure abituali. I pazienti saranno randomizzati con randomizzazione a blocchi permutati con dimensione del blocco 2 e stratificati sugli operatori sanitari. Il protocollo di elaborazione della gestione del sangue è visibile nella Tabella 1. I pazienti che ricevono le cure abituali riceveranno la gestione dell'anemia fornita dal medico di base che potrebbe includere nessun trattamento, osservazione continua o raccomandazioni di ferro orale nel tempo preoperatorio.

   L'intervento includerà l'ottimizzazione pre-chirurgica del referto per la gestione del sangue basato su livelli pre-operatori di Hb <11,0. Attualmente non è standard di cura presso la Cleveland Clinic inviare tutti i pazienti con Hb <11.0 a causa di anemia secondaria alla gestione del sangue. Attualmente viene eseguito solo su preferenza del fornitore/chirurgo e non attraverso un protocollo di ricerca o linee guida. Alla visita di consultazione iniziale verrà redatto un CBC, i pazienti riceveranno un modulo di consenso per lo studio e verrà chiesto di rivederlo. Se un Hb <11,0 entro 30 giorni dalla visita di consultazione è documentato in EPIC, saranno acconsentiti e randomizzati alla visita di consultazione. Tutti i pazienti dopo la visita di consultazione iniziale verranno immediatamente inviati al laboratorio per il prelievo di sangue se non hanno prelevato l'Hb entro 30 giorni. Il sorteggio di laboratorio include: CBC + differenziale, studi sul ferro: ferro, TIBC, ferritina, B12 opzionale. Se la visita di consulenza iniziale avviene al Fairview o all'Hillcrest Hospital, la visita preoperatoria di follow-up del paziente sarà programmata presso il campus principale dove verrà ottenuto il consenso. Il team di gestione del sangue riceverà quindi il rinvio dall'ufficio del chirurgo primario tramite EPIC in-basket. Il coordinatore della gestione del sangue valuterà il paziente, organizzerà il trattamento e gli ordini saranno cofirmati dal chirurgo/fornitore di riferimento. La gestione del sangue può valutare ulteriormente i sintomi di PICA, gambe senza riposo e intolleranza al freddo come indicatori sintomatici di anemia. Lo studio Rand 36 verrà somministrato durante la consultazione o la visita preoperatoria. Il PATSAT 35 sarà somministrato solo alla visita postoperatoria. I livelli postoperatori di Hb saranno raccolti da un CBC alla visita postoperatoria. Tutte le visite postoperatorie saranno programmate presso il campus principale. Tutti i sondaggi e i consensi saranno ottenuti durante le visite che si verificano presso il campus principale.

   Tabella 2: Algoritmo per la carenza di ferro preoperatoria per la gestione del sangue

   La perdita di sangue intraoperatoria sarà misurata nel modo più accurato possibile con la registrazione del dispositivo di aspirazione e la perdita di sangue quantitativa e nastri / pacchi mediante pesatura anziché solo valutazione visiva.

   Immagine: 1.0 -- Foglio di flusso del paziente

   Giustificazione per la dimensione del campione:

   Calcolo della potenza:

   La dimensione del campione è stata calcolata per avere una potenza dell'80% per rilevare una differenza tra i gruppi utilizzando un test T a un livello di significatività di 0,05. Partiamo dal presupposto che i pazienti a 4 settimane avranno una deviazione standard nei valori di emoglobina di 1,2 g/dL (8) per rilevare una differenza di 1 g/dL tra i gruppi, avremo bisogno di 48 pazienti in totale (24 per gruppo) se i gruppi sono di uguale dimensione. Supponendo un tasso di abbandono del 20%, 60 pazienti in totale (30 per gruppo) saranno l'arruolamento target.

   Costo e pagamenti ai soggetti I pazienti non avranno costi aggiuntivi dovuti alla partecipazione allo studio oltre alle normali quote assicurative e ai costi standard per gli appuntamenti.

   Procedura di controllo qualità:

   Le informazioni saranno fornite a tutti i membri del dipartimento coinvolti nella somministrazione dello studio. Il follow-up, l'inserimento dei dati e il follow-up del paziente saranno seguiti da vicino dal gruppo di ricerca (residente, collega, medici del personale, MIGS NP, infermiere capo della ricerca)

   Processo di consenso I pazienti riceveranno il consenso per la partecipazione allo studio presso l'ufficio del loro chirurgo principale quando viene eseguito il processo decisionale condiviso per procedere con l'intervento chirurgico. I pazienti non riceveranno alcuna differenza nell'assistenza in base alla loro partecipazione allo studio a parte il protocollo dello studio

   Rischi e disagio del progetto Lo studio è stato progettato per ridurre al minimo il rischio possibile e i partecipanti saranno soggetti a non più del rischio minimo o standard per sottoporsi all'intervento. La violazione della riservatezza è un piccolo rischio. Il rischio fisico è raro e imprevisto, ma sarebbe limitato alla reazione trasfusionale alla terapia con ferro EV. Non ci sono rischi psicologici per i pazienti che partecipano a questo studio. I partecipanti possono anche trarre vantaggio dalla loro partecipazione a questo studio grazie alla loro motivazione altruistica a partecipare allo studio di ricerca che hanno contribuito al progresso scientifico.

   Piano di analisi Le misure continue distribuite approssimativamente normalmente saranno riassunte utilizzando medie e deviazioni standard e saranno confrontate utilizzando test t a due campioni. Le misure continue che mostrano la deviazione dalla normalità e le misure ordinali saranno riassunte utilizzando mediane e quartili e saranno confrontate utilizzando i test di somma dei ranghi di Wilcoxon. I fattori categorici saranno riassunti utilizzando frequenze e percentuali e saranno confrontati utilizzando i test chi-quadrato di Pearson oi test esatti di Fisher. Tutte le analisi verranno eseguite utilizzando SAS (versione 9.4, The SAS Institute, Cary, NC) e p < 0,05 saranno considerati statisticamente significativi.

   Orario:

   L'IRB sarà presentato nell'aprile 2020. Dopo l'approvazione dell'IRB, si stima che l'analisi dei dati possa iniziare poco dopo. Si stima che ci vorranno 6 mesi per arruolare i 60 pazienti richiesti. Lo studio sarà registrato su Clinicaltrials.gov dopo l'approvazione dell'IRB e prima dell'iscrizione.