Tymalfazyna (tymozyna alfa 1) w leczeniu infekcji COVID-19 (Ta1)

Ta1 jest naturalnie występującym peptydem, który został oceniony pod kątem jego aktywności immunomodulacyjnej i związanego z nim potencjału terapeutycznego w kilku stanach i chorobach, w tym chorobach zakaźnych i nowotworach. Marka ZADAXIN® Ta1 to syntetyczna wersja dopuszczona obecnie do użytku w 37 krajach; w szczególności jest zatwierdzony w Chinach do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B i do wzmocnienia odpowiedzi na szczepionkę. Warto zauważyć, że Ta1 był stosowany klinicznie w badaniach pilotażowych w leczeniu ciężkiego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS) i innych infekcji płuc, w tym zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), a także infekcji po przeszczepie szpiku kostnego. Większe badania kliniczne wykazały znaczną skuteczność w leczeniu ciężkiej sepsy i wirusowego zapalenia wątroby typu B, a także niektórych nowotworów, takich jak czerniak, rak wątrobowokomórkowy i płuc. Ta1 wykazała również poprawę odpowiedzi na szczepionki u osób starszych iu pacjentów z obniżoną odpornością z powodu choroby nerek.

Ta1 przywraca homeostazę układu odpornościowego, działając jako białko wielozadaniowe w zależności od stanu zapalnego gospodarza lub dysfunkcji odporności (takich jak choroba zakaźna i rak). Uważa się, że Ta1 bezpośrednio zwiększa rozpoznawanie przez układ odpornościowy zakażonych komórek i komórek nowotworowych, jednocześnie prawdopodobnie modulując aktywność limfocytów T i stymulując zarówno wrodzoną, jak i nabytą odporność na bakterie, wirusy, grzyby i komórki nowotworowe. Ta1 pełni wyjątkową funkcję w równoważeniu produkcji cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych poprzez regulację różnych receptorów Toll-podobnych (TLR) w różnych podzbiorach komórek dendrytycznych. Dane dotyczące innych koronawirusów, takich jak SARS-CoV i bliskowschodni zespół oddechowy (MERS)-CoV, wskazują, że infekcja polega na ich zdolności do osłabiania zarówno odporności wrodzonej, jak i nabytej. Podczas pandemii w 2003 roku Ta1 był stosowany jako środek profilaktyczny przeciwko SARS. Niektóre opublikowane doniesienia sugerują, że terminowe podawanie pacjentom z SARS środków wzmacniających odporność, takich jak Ta1, było do pewnego stopnia skuteczne w kontrolowaniu rozwoju choroby. W innym badaniu oceniano objawy kliniczne, farmakoterapię i rokowanie 46 pacjentów z SARS i podzielono ciężkie przypadki (22 przypadki) na 2 grupy w zależności od podania Ta1 i wykazano, że częstość występowania zwłóknienia płuc była mniejsza w grupie z Ta1 (2 z 14 przypadków) niż grupa bez (6 z 8 przypadków), tj. odpowiednio 14,3% i 75,0%.

W niedawnym badaniu przedstawiono retrospektywną analizę hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w Chinach, u których osoby leczone Ta1 wykazały poprawę podzbiorów limfocytów, a także znaczną redukcję śmiertelności (z 30 do 11%, p = 0,04).

W oparciu o doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu u ponad 600 000 pacjentów, Ta1 jest dobrze tolerowany. Ta1 podawano osobom w podeszłym wieku (do 101 lat), dzieciom (w wieku od 13 miesięcy) i pacjentom z obniżoną odpornością. Najczęstsze zdarzenia niepożądane (AE) w poprzednich badaniach klinicznych obejmowały ból w miejscu wstrzyknięcia (taki jak pieczenie i swędzenie), który był łagodny i trwał krócej niż 30 minut, a także gorączkę, nudności i objawy grypopodobne, które były łagodne do umiarkowanego nasilenia. Tak więc, chociaż Ta1 jest jednym z niewielu środków immunomodulujących, które zostały zatwierdzone do stosowania u ludzi, wydaje się, że nie wywołuje większości skutków ubocznych i toksyczności powszechnie związanych z innymi modyfikatorami odpowiedzi biologicznej (BRM) w tej klasie, takimi jak interferon i interleukina (IL)-2.

Głównym celem badania jest ustalenie, czy Ta1 podawana codziennie przez tydzień hospitalizowanym pacjentom z COVID-19 z limfocytopenią poprawi czas powrotu do zdrowia (bez niewydolności oddechowej) w porównaniu z podobną populacją pacjentów, którzy nie otrzymują Ta1. Celem drugorzędnym jest ustalenie, czy hospitalizowani pacjenci z COVID-19 z limfocytopenią leczeni Ta1 będą mieli łagodniejszy przebieg zakażenia pod względem długości pobytu w szpitalu, zapotrzebowania (i długości) pobytu na OIT oraz zapotrzebowania na suplementację tlenem lub wentylację mechaniczną niż pacjentów nieleczonych Ta1, a także większe szanse przeżycia.

Po badaniu przesiewowym hospitalizowani pacjenci z COVID-19 i limfocytopenią, którzy spełniają kryteria włączenia, będą otrzymywać Ta1 (1,6 mg) podawane podskórnie (SC) codziennie przez 1 tydzień. Osoby w ramieniu kontrolnym będą obserwowane według identycznego protokołu, ale nie będą otrzymywać codziennie Ta1. Po okresie leczenia wszyscy uczestnicy będą obserwowani i oceniani pod kątem wyników skuteczności w dniu 14, z wizytami kontrolnymi w dniach 28, 42 i 60 (telefonicznie, jeśli pacjent został wypisany ze szpitala) w celu określenia wszelkich AE /poważne zdarzenie niepożądane (SAE) i śmiertelność.