Thymalfasin (Thymosin Alpha 1) per il trattamento dell'infezione da COVID-19 (Ta1)

Ta1 è un peptide presente in natura che è stato valutato per le sue attività immunomodulatorie e il relativo potenziale terapeutico in diverse condizioni e malattie, tra cui malattie infettive e cancro. Il marchio ZADAXIN® Ta1 è una versione sintetica attualmente approvata per l'uso in 37 paesi; in particolare è approvato in Cina per il trattamento dell'epatite B e per migliorare la risposta vaccinale. In particolare, Ta1 è stato utilizzato clinicamente in studi pilota per il trattamento della sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e di altre infezioni polmonari tra cui la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), nonché le infezioni dopo il trapianto di midollo osseo. Studi clinici più ampi hanno mostrato un'efficacia significativa per il trattamento della sepsi grave e dell'epatite B, insieme ad alcuni tipi di cancro come il melanoma, l'epatocellulare e il cancro del polmone. Ta1 ha anche dimostrato un miglioramento nella risposta ai vaccini negli anziani e nei pazienti immunocompromessi da malattie renali.

Ta1 ripristina l'omeostasi del sistema immunitario, agendo come proteina multi-tasking a seconda dello stato di infiammazione o disfunzione immunitaria dell'ospite (come malattie infettive e cancro). Si ritiene che Ta1 migliori direttamente il riconoscimento da parte del sistema immunitario delle cellule infette e delle cellule tumorali, modulando anche l'attività delle cellule T e stimolando l'immunità sia innata che adattativa per eliminare batteri, virus, funghi e cellule tumorali. Ta1 svolge una funzione unica nel bilanciare la produzione di citochine pro-infiammatorie e antinfiammatorie attraverso la regolazione di distinti recettori Toll-like (TLR) su diversi sottoinsiemi di cellule dendritiche. I dati di altri coronavirus come SARS-CoV e sindrome respiratoria mediorientale (MERS)-CoV indicano che l'infezione si basa sulla loro capacità di compromettere l'immunità sia innata che adattativa. Durante la pandemia del 2003, Ta1 è stato utilizzato come agente profilattico contro la SARS. Alcuni rapporti pubblicati suggeriscono che la somministrazione tempestiva di potenziatori immunitari come Ta1 ai pazienti affetti da SARS è stata efficace in una certa misura nel controllare lo sviluppo della malattia. Un altro studio ha esaminato le manifestazioni cliniche, la farmacoterapia e la prognosi di 46 pazienti con SARS e ha suddiviso i casi gravi (22 casi) in 2 gruppi in base alla somministrazione di Ta1 e ha mostrato che il tasso di incidenza della fibrosi polmonare era inferiore nel gruppo con Ta1 (2 di 14 casi) rispetto al gruppo senza (6 casi su 8), cioè rispettivamente 14,3% e 75,0%.

Un recente studio ha presentato un'analisi retrospettiva dei pazienti COVID-19 ospedalizzati in Cina, in cui quelli trattati con Ta1 hanno mostrato un miglioramento dei sottogruppi linfocitari e una significativa riduzione della mortalità (dal 30 all'11%, p = 0,04).

Sulla base dell'esperienza di trattamento post-marketing di oltre 600.000 pazienti, Ta1 è stato ben tollerato. Ta1 è stato somministrato a soggetti anziani (fino a 101 anni), bambini (di età pari o inferiore a 13 mesi) e pazienti immunocompromessi. Gli eventi avversi più comuni (AE) nei precedenti studi clinici includono dolore al sito di iniezione (come bruciore e prurito) che era lieve e durato meno di 30 minuti, così come febbre, nausea e sintomi simil-influenzali che erano lievi a moderato in severità. Pertanto, mentre Ta1 è uno dei pochi agenti immunomodulatori che sono stati approvati per uso umano, non sembra indurre la maggior parte degli effetti collaterali e delle tossicità comunemente associati ad altri modificatori della risposta biologica (BRM) in questa classe, come l'interferone e interleuchina (IL)-2.

L'obiettivo principale dello studio è determinare se Ta1 somministrato quotidianamente per una settimana a pazienti COVID-19 ospedalizzati con linfocitopenia migliorerà il tempo di recupero (senza insufficienza respiratoria) rispetto a una popolazione simile di pazienti che non ricevono Ta1. Gli obiettivi secondari sono determinare se i pazienti COVID-19 ospedalizzati con linfocitopenia trattati con Ta1 avranno un decorso dell'infezione più lieve in termini di durata della degenza ospedaliera, necessità (e durata) della degenza in terapia intensiva e necessità di ossigeno supplementare o ventilazione meccanica rispetto a pazienti non trattati con Ta1, nonché maggiori possibilità di sopravvivenza.

Dopo lo screening, i pazienti ospedalizzati con COVID-19 e linfocitopenia che soddisfano i criteri di inclusione riceveranno Ta1 (1,6 mg) somministrato per via sottocutanea (SC) ogni giorno per 1 settimana. Gli individui nel braccio di controllo saranno seguiti con lo stesso protocollo ma non riceveranno Ta1 giornaliera. Dopo il periodo di trattamento, tutti i soggetti saranno seguiti e valutati per i risultati di efficacia al giorno 14, con visite di follow-up ai giorni 28, 42 e 60 (per telefono, se il soggetto è stato dimesso dall'ospedale) per determinare eventuali eventi avversi /evento avverso grave (SAE) e mortalità.