Przewlekły ból, stosowanie opioidów i gęstość włókien nerwowych naskórka (COED)

Obecnie 1 na 25 dorosłych w USA regularnie stosuje opioidy na receptę. Obecnie określane jako kryzys opieki zdrowotnej, zwiększone stosowanie opioidów na receptę wiąże się z większym wykorzystaniem opieki zdrowotnej i związanymi z tym negatywnymi kosztami. Używanie opioidów na receptę prowadzi do zwiększonej śmiertelności z powodu niezamierzonego przedawkowania, niewłaściwego stosowania i nadużywania, przejścia na nielegalne używanie opioidów, obniżonych progów bólu i powszechnego bólu neuropatycznego. Ponadto przeczulica bólowa wywołana przez opioidy jest niebezpiecznym i paradoksalnym stanem, w którym u pacjentów przyjmujących opioidy rozwija się zwiększony, bardzo nasilony ból. W Stanach Zjednoczonych wzrost używania opioidów na receptę podążał podobną trajektorią pod względem częstości przedawkowania z powodu opioidów na receptę i nielegalnych. Niestety, nawet przy tak drastycznej eskalacji używania opioidów, nie nastąpiła zmiana w częstości ani nasileniu przewlekłych stanów bólowych.

Ilościowa analiza skórnego unerwienia naskórka dostarcza wskazówek na temat stanu obwodowych aksonów czuciowych. Badania różnych stanów bólowych (np. bolesnej neuropatii cukrzycowej, bolesnej neuropatii wywołanej chemioterapią i fibromialgii) sugerują, że zmiany w unerwieniu naskórka mogą leżeć u podstaw bólu stóp i dłoni. Nasze badania przedkliniczne wykazały, że zmiany w aksonach naskórka odgrywają kluczową rolę w powstawaniu bólu. W tym przypadku postulujemy, że przewlekłe stosowanie opioidów u pacjentów z przewlekłym bólem spowodowanym chorobami nienowotworowymi 1) przyczynia się do szkodliwych zmian w aksonach naskórka, 2) przeciwdziała przeciwbólowemu działaniu opioidów w celu zmniejszenia bólu i 3) jest prawdopodobnie związane z przeczulica bólowa wywołana opioidami.

Naszym celem krótkoterminowym jest ustalenie, czy aksony naskórka są zmienione u pacjentów stosujących terapię opioidową z powodu przewlekłego bólu nienowotworowego oraz czy zmiany aksonów naskórka przewidują podwyższoną wrażliwość na ból. To badanie pilotażowe sprawdzi, czy zmiany w aksonach naskórka są „zależne od dawki” u pacjentów przyjmujących małe, umiarkowane lub duże dawki opioidów. Nasze długoterminowe cele określą, czy zmniejszenie dawki lub zaprzestanie przyjmowania opioidów może odwrócić zmiany aksonalne lub czy można zapobiec tym niekorzystnym sytuacjom za pomocą innych leków. Naszą główną hipotezą jest to, że pacjenci leczeni opioidami z powodu przewlekłego bólu nienowotworowego będą wykazywać podwyższoną gęstość aksonów naskórka, a podwyższeniu temu towarzyszy przeczulica bólowa i allodynia.

Cel 1: Czy u pacjentów długotrwale leczonych opioidami występuje nieprawidłowa gęstość śródnaskórkowych włókien nerwowych (IENF)? Stawiamy hipotezę, że pacjenci przyjmujący przewlekle opioidy z powodu bólu nienowotworowego będą wykazywać nieprawidłową gęstość włókien nerwowych naskórka w porównaniu z pacjentami z przewlekłym bólem niestosującymi terapii opioidowej i zdrowymi kontrolami. Zrekrutujemy 20 pacjentów z przewlekłym bólem spowodowanym stanami nienowotworowymi do leczenia opioidami, 20 pacjentów z przewlekłym bólem nieprzyjmujących terapii opioidami oraz 20 zdrowych osób z grupy kontrolnej i wykonamy biopsję skóry na kostce. Biopsja skóry zostanie następnie oceniona w celu ustalenia gęstości IENF i porównana z normatywnymi wartościami gęstości dla płci i wieku. Następnie porównamy ilościowe pomiary gęstości IENF z całkowitymi dobowymi ekwiwalentami doustnej morfiny (OME) dokonanymi przez pacjentów. Stawiamy hipotezę, że wyższe dzienne spożycie opioidów będzie korelować z nieprawidłowościami w unerwieniu naskórka.

Cel 2: Czy pacjenci długotrwale leczeni opioidami mają podwyższoną skórną wrażliwość na ból, która koreluje z gęstością IENF? Przeprowadzimy ilościowe testy sensoryczne (QST) we wszystkich kohortach pacjentów, aby obiektywnie ocenić wrażliwość na ból. Pacjenci zostaną poddani QST w celu określenia progu bólu uciskowego, sumowania czasowego i warunkowej modulacji bólu. Ustalimy, czy podwyższona wrażliwość na ból, o czym świadczą obniżone progi bólu uciskowego, zwiększone sumowanie czasowe i zmniejszona uwarunkowana modulacja bólu, jest związana ze zmienionym IENF z biopsji skóry. Stawiamy hipotezę, że zwiększona wrażliwość na ból będzie korelować ze zmniejszeniem unerwienia naskórka, a wyższe dzienne spożycie opioidów u pacjentów z przewlekłym bólem będzie korelować z nieprawidłowościami w unerwieniu naskórka i zmienionymi parametrami QST.