Immunoterapia skojarzona: napromieniowane komórki PD-L1 CAR-NK plus pembrolizumab plus N-803 dla pacjentów z nawracającym/przerzutowym rakiem żołądka lub rakiem głowy i szyi

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Kohorta raka żołądka/GEJ:

  • Uczestnicy muszą mieć raka żołądka/GEJ z przerzutami lub nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego raka żołądka/GEJ, który został potwierdzony histologicznie.
  • Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę według RECISTv1.1. Jeśli uczestnik jest jednym z pierwszych sześciu uczestników zapisanych na badanie i jest częścią lidera bezpieczeństwa, wymiernego lub możliwego do oceny (np. wodobrzusze, podwyższony marker nowotworowy lub zmiana uwidoczniona w badaniu obrazowym) będą dozwolone.
  • Uczestnicy musieli otrzymać chemioterapię systemową pierwszego rzutu lub nie kwalifikować się do chemioterapii ogólnoustrojowej z powodu raka żołądka/GEJ. Uczestnicy z chorobą HER2-dodatnią musieli otrzymać terapię ukierunkowaną na HER2.

• Kohorta raka płaskonabłonkowego głowy i szyi

  • Uczestnicy muszą mieć miejscowo zaawansowanego HNSCC z przerzutami lub nieoperacyjnego, które zostało potwierdzone histologicznie.
  • Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę według RECISTv1.1. Jeśli uczestnik jest jednym z pierwszych sześciu uczestników zapisanych na badanie i jest częścią lidera bezpieczeństwa, wymiernego lub możliwego do oceny (np. wodobrzusze, podwyższony marker nowotworowy lub zmiana uwidoczniona w badaniu obrazowym) będą dozwolone.
  • Uczestnicy musieli otrzymać lub nie kwalifikować się do chemioterapii ogólnoustrojowej pierwszego rzutu i musieli otrzymać ogólnoustrojową terapię anty-PD-1 (w pierwszej linii lub kolejnej linii).
• Wiek >=18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych dotyczące stosowania tej badanej terapii skojarzonej u uczestników
• Stan wydajności ECOG

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty większe lub równe 3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/ml
  • liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL
  • bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mniejsze lub równe 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
  • kreatynina Kreatynina w granicach 1,5X górnej granicy normy instytucjonalnej
• Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji.
• Uczestnicy z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane w ciągu pierwszych 7 tygodni terapii.
• Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni. W przypadku uczestników z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Uczestnicy otrzymujący terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną muszą mieć międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), który mieści się w zakresie docelowym dla ich stanu w momencie rejestracji.
• Wpływ PD-L1 t-haNK z N-803 i pembrolizumabem na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ teratogenność badanych środków jest nieznana, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie

odpowiednią antykoncepcję (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku pembrolizumabu.

-Zdolność pacjenta do zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki lub równoczesne leczenie przeciwnowotworowe. Dozwolona jest radioterapia paliatywna.
• Uczestnicy z równoczesnym stosowaniem steroidów ogólnoustrojowych (w ciągu 10 dni od włączenia), z wyjątkiem fizjologicznych dawek zastępczych steroidów ogólnoustrojowych lub miejscowego (miejscowego, donosowego, dostawowego lub wziewnego) stosowania steroidów.
• Uczestnicy z czynną układową chorobą autoimmunologiczną (np. toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Addisona, choroba autoimmunologiczna związana z chłoniakiem, choroba zapalna jelit). Uczestnicy z autoimmunologicznymi zaburzeniami endokrynologicznymi kontrolowanymi przez leczenie (np. zaburzenia tarczycy, cukrzyca typu 1 lub niewydolność kory nadnerczy) nie zostaną wykluczone
• Uczestnicy z historią zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub wyższego przypisywanych pembrolizumabowi lub innej terapii anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4. Wyłączenie to nie dotyczy uczestników z trwałymi zaburzeniami endokrynologicznymi (np. niedoczynność kory nadnerczy lub niedoczynność tarczycy) pod zadowalającym postępowaniem medycznym. Ponadto uczestnicy, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane 2. stopnia przypisane tym klasom środków, zostaną wykluczeni, z wyjątkiem wysypki, przejściowej nadczynności tarczycy, przejściowych nieprawidłowości enzymów wątrobowych lub innych przejściowych zdarzeń, które ustąpiły bez sterydów lub środków immunomodulujących.
• Zakażenie HIV lub HBV z powodu nieznanego wpływu ukierunkowania na PD-L1 przez CAR lub N-803 w tych przewlekłych zakażeniach wirusowych.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana poważna arytmia serca, klinicznie istotna koagulopatia lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ celowanie w PD-L1 przez CAR ma nieznany potencjał działania teratogennego lub poronnego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia

matki z ukierunkowaniem na PD-L1 przez CAR i N-803, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w tym badaniu przez cały czas udziału w badaniu i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce dowolnego badanego leku.