Combinazione di immunoterapia: cellule CAR-NK PD-L1 irradiate più pembrolizumab più N-803 per soggetti con carcinoma gastrico o della testa e del collo ricorrente/metastatico

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Cancro gastrico/GEJ Coorte:

  • I partecipanti devono avere un carcinoma gastrico / GEJ localmente avanzato metastatico o non resecabile che sia stato confermato istologicamente.
  • I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECISTv1.1. Se il partecipante è uno dei primi sei partecipanti arruolati nello studio e fa parte della guida di sicurezza, misurabile o valutabile (ad es. ascite, marcatore tumorale elevato o lesione visualizzata all'imaging) malattia sarà consentita.
  • I partecipanti devono aver ricevuto o non essere idonei a ricevere la chemioterapia sistemica di prima linea per il cancro gastrico / GEJ. I partecipanti con malattia HER2 positiva devono aver ricevuto una terapia mirata a HER2.

• Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo Coorte

  • - I partecipanti devono avere un HNSCC localmente avanzato metastatico o non resecabile che sia stato confermato istologicamente.
  • I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECISTv1.1. Se il partecipante è uno dei primi sei partecipanti arruolati nello studio e fa parte della guida di sicurezza, misurabile o valutabile (ad es. ascite, marcatore tumorale elevato o lesione visualizzata all'imaging) malattia sarà consentita.
  • I partecipanti devono aver ricevuto o non essere idonei a ricevere chemioterapia sistemica di prima linea e devono aver ricevuto terapia sistemica anti-PD-1 (nell'impostazione di prima linea o successiva).
• Età >=18 anni. Perché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di questa terapia di combinazione sperimentale nei partecipanti
• Stato delle prestazioni ECOG

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) minore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina Creatinina entro 1,5 volte il limite superiore dei normali limiti istituzionali
• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione.
• I partecipanti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico del SNC immediato ed è improbabile che sia necessario durante le prime 7 settimane di terapia.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I partecipanti all'anticoagulazione terapeutica con warfarin devono avere un rapporto internazionale normalizzato (INR) che rientri nell'intervallo target per la loro condizione al momento dell'arruolamento.
• Gli effetti di PD-L1 t-haNK con N-803 e pembrolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché la teratogenicità di questi agenti sperimentali è sconosciuta, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare

contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio pembrolizumab.

-Capacità del soggetto di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o trattamenti antitumorali concomitanti. È consentita la radioterapia palliativa.
• - Partecipanti con uso concomitante di steroidi sistemici (entro 10 giorni dall'arruolamento), ad eccezione delle dosi fisiologiche di sostituzione sistemica di steroidi o uso di steroidi locali (topico, nasale, intraarticolare o inalato).
• - Partecipanti con malattia autoimmune sistemica attiva (ad es. Lupus eritematoso, artrite reumatoide, morbo di Addison, malattia autoimmune associata a linfoma, malattia infiammatoria intestinale). Partecipanti con disturbi endocrini autoimmuni controllati con gestione medica (ad es. disturbi della tiroide, diabete di tipo 1 o insufficienza surrenalica) non saranno esclusi
• - Partecipanti con una storia di eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o superiore attribuiti a pembrolizumab o altra terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4. Questa esclusione non si applica ai partecipanti con insufficienze endocrine permanenti (ad es. insufficienza surrenalica o ipotiroidismo) sotto una gestione medica soddisfacente. Inoltre, i partecipanti con eventi avversi di grado 2 attribuiti a queste classi di agenti saranno esclusi ad eccezione di eruzione cutanea, ipertiroidismo transitorio, anomalie transitorie degli enzimi epatici o altri eventi transitori che si sono risolti senza steroidi o agenti immunomodulatori.
• Infezione da HIV o HBV dovuta a un effetto sconosciuto del targeting per PD-L1 tramite CAR o N-803 in queste infezioni virali croniche.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca grave incontrollata, coagulopatia clinicamente significativa o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il targeting per PD-L1 tramite CAR ha un potenziale sconosciuto di effetti teratogeni o abortivi. Perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento del

madre con targeting per PD-L1 tramite CAR e N-803, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata in questo studio per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi farmaco in studio.