Badanie porównawcze kilku leków w celu określenia, które z nich są skuteczne przeciwko skórnej leiszmaniozie (CL)

Aktywny komparator: Grupa kontrolna

Standard opieki: Stiboglukonian sodu

Lek: Stiboglukonian sodu (SSG)

Podanie domięśniowe - raz dziennie przez 28 dni

Aktywny komparator: Grupa Miltefozyny

Miltefozyna

Lek: Miltefozyna

Miltefozyna - Podawanie doustne, codziennie przez 28 dni

Aktywny komparator: Ramiona Miltefozyny + Paromomycyny

Miltefozyna + Paromomycyna

Lek: Miltefozyna + Paromomycyna

Miltefozyna - podawanie doustne, codziennie przez 28 dni + Paromomycyna - podawanie domięśniowe, raz dziennie przez 14 dni

Aktywny komparator: Ramię LamB

Amfoterycyna B liposomalna

Lek: Liposomalna amfoterycyna B (LAmB)

Podawanie dożylne, raz dziennie w dniach 1, 3, 5, 7, 10, 12, 14, 17, 19, 21

Aktywny komparator: Ramię pentamidyny

Izotionian pentamidyny

Lek: Pentamidyna izetionian

Podanie dożylne - raz dziennie w dniach 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13

Dla każdej z badanych grup (miltefozyna/miltefozyna + paromomycyna/amfoterycyna B liposomalna/izetionian pentamidyny), określenie, czy wykazuje ona lepszą skuteczność niż grupa kontrolna pod względem osiągnięcia wyleczenia wszystkich zmian w 90. dniu

Wyleczenie wszystkich zmian w 90. dniu, porównanie parami między ramieniem kontrolnym a każdym z ramion badawczych.

Wyleczenie na poziomie zmiany definiuje się jako 100% poprawę obszaru rumienia, stwardnienia i owrzodzenia zmiany w porównaniu z oceną wyjściową. Wyleczenie na poziomie pacjenta definiuje się jako wyleczenie wszystkich zmian obecnych w punkcie wyjściowym oraz brak pojawienia się nowych zmian. Wyleczenie ocenia się w wielu punktach czasowych, w tym w 90. dniu.

Wyleczenie w 90. dniu definiuje się jako wyleczenie ocenione w 90. dniu lub wyleczenie ocenione w najpóźniejszym dostępnym punkcie czasowym przed 90. dniem, bez nawrotu (znane jako ostatnia obserwacja przeniesiona (LOCF)).

Dla każdego ramienia badawczego, aby określić, czy wykazuje ono lepszą skuteczność w porównaniu z ramieniem kontrolnym, pod względem osiągnięcia wyleczenia wszystkich zmian w Dniu 180.

Wyleczenie wszystkich zmian w 180 dniu, porównanie parami między grupą kontrolną a każdą z grup badawczych.

Wyleczenie w 180 dniu definiuje się jako wyleczenie ocenione w 180 dniu lub wyleczenie ocenione w najpóźniejszym dostępnym punkcie czasowym przed 180 dniem, bez nawrotu (LOCF).

Porównanie między grupą kontrolną a każdą z grup badawczych: odsetek uczestników ze wszystkimi zmianami wyleczonymi, wyleczenie wszystkich zmian rozpatrywanych indywidualnie, odsetek uczestników, u których zmiana indeksowa została wyleczona.

Wyleczenie po zakończeniu leczenia, w dniu 42, dniu 90 i dniu 180 na poziomie pacjenta i zmiany.

1. Wyleczenie wszystkich zmian (poziom pacjenta) po zakończeniu leczenia i w dniu 42, porównanie parami między każdym ramieniem badawczym a ramieniem kontrolnym.
2. Wyleczenie po zakończeniu leczenia, w dniu 42, dniu 90 i dniu 180, na poziomie zmiany, skorygowane o poziom pacjenta, porównanie parami między każdym ramieniem badawczym a ramieniem kontrolnym.
3. Wyleczenie zmiany indeksowej po zakończeniu leczenia, w dniu 42, dniu 90 i dniu 180, porównanie parami między każdym ramieniem badawczym a ramieniem kontrolnym.

W celu porównania między ramieniem kontrolnym a każdym z ramion badawczych: odsetek uczestników, u których osiągnięto co najmniej znaczną poprawę wszystkich zmian i zmiany indeksowej + co najmniej znaczną poprawę dla wszystkich zmian indywidualnie

Znaczącą poprawę na poziomie uczestników i zmian w punkcie końcowym leczenia, w dniu 42, dniu 90 i dniu 180 definiuje się jako ≥50%-99% poprawy obszaru rumienia, stwardnienia i owrzodzenia w porównaniu z oceną wyjściową.

Znaczącą poprawę w konkretnym punkcie czasowym definiuje się jako znaczącą poprawę ocenioną w tym punkcie czasowym lub w najpóźniejszym dostępnym wcześniejszym punkcie czasowym.

Co najmniej znaczącą poprawę definiuje się jako znaczącą poprawę lub wyleczenie.

1. Co najmniej znacząca poprawa wszystkich zmian (na poziomie pacjenta) w punkcie końcowym leczenia, D42, D90 i D180, porównywana parami pomiędzy każdą z ramion badanych a ramieniem kontrolnym.
2. Co najmniej znacząca poprawa w punkcie końcowym leczenia, D42, D90 i D180 na poziomie zmiany, skorygowana o poziom pacjenta, porównywana parami pomiędzy każdą z ramion badanych a ramieniem kontrolnym.
3. Co najmniej znacząca poprawa zmiany indeksowej w punkcie końcowym leczenia, D42, D90 i D180, porównywana parami pomiędzy każdą z ramion badanych a ramieniem kontrolnym.

W celu porównania ramienia kontrolnego z każdym z ramion badawczych, odsetek uczestników z niepowodzeniem leczenia w 42., 90. i 180. dniu.

Niepowodzenie leczenia w Dniu 42, Dniu 90 i Dniu 180. Niepowodzenie leczenia definiuje się jako zawieszenie leczenia badawczego z jakiegokolwiek powodu opisanego w sekcji 4.7.2, jako brak poprawy w porównaniu z wartością wyjściową w Dniu 42, jako <50% poprawy w porównaniu z wartością wyjściową w Dniu 90, jako cokolwiek innego niż całkowite wyleczenie wszystkich zmian w Dniu 180 lub jako pogorszenie zmian lub pojawienie się nowych zmian w porównaniu z poprzednią wizytą.

Ocena bezpieczeństwa poprzez opisanie bezpieczeństwa i tolerancji każdego ramienia poprzez wymienienie liczby, proporcji i ciężkości Działania Niepożądanych (AE) / Porównanie liczby, proporcji i przyczyn wycofań oraz liczby i proporcji pacjentów z Poważnymi Działaniami Niepożądanymi (SAE) między ramieniem kontrolnym a badawczym

Ocena bezpieczeństwa poprzez:

1. Liczbę i odsetek, typ oraz nasilenie niepożądanych zdarzeń (zarówno wszystkich, jak i prawdopodobnie, prawdopodobnie lub zdecydowanie związanych z interwencją badawczą) zgłoszonych na ramię badawcze w trakcie badania.
2. Trwałe wycofanie z interwencji badawczej z powodu niepożądanego zdarzenia, które jest prawdopodobnie, prawdopodobnie lub zdecydowanie związane z interwencją badawczą, w tym przyczynę wycofania.
3. Wystąpienie co najmniej jednego poważnego niepożądanego zdarzenia, które jest prawdopodobnie, prawdopodobnie lub zdecydowanie związane z interwencją badawczą, pomiędzy podaniem pierwszej dawki leku badawczego a Dniem 180.

Aby porównać ramię kontrolne z każdym ramieniem badawczym, zmianę wyników zgłaszanych przez pacjenta w czasie między ramionami leczenia

Ocena wyników zgłaszanych przez pacjentów poprzez:

1. Indeks Jakości Życia w Dermatologii (DLQI) i Indeks Jakości Życia w Dermatologii dla Dzieci (cDLQI): mierzone w Dniu 1, Dniu 42, Dniu 90 i Dniu 180 jako liczby dyskretne, które można skategoryzować. Zmiana w wynikach zgłaszanych przez pacjentów będzie mierzona jako różnica w punktacji między kolejnymi wizytami (Dzień 42, Dzień 90 i Dzień 180) a Dniem 1 oraz porównywana między ramionami badania.
2. Kwestionariusz Wpływu Leishmaniozy Skórnej: mierzony w Dniu 1, Dniu 42, Dniu 90 i Dniu 180 jako liczba dyskretna. Zmiana w wynikach zgłaszanych przez pacjentów będzie mierzona jako różnica w punktacji między kolejnymi wizytami (Dzień 90, Dzień 180) a Dniem 1 oraz porównywana między ramionami badania.
3. Ocena Blizn przez Pacjenta i Obserwatora mierzona w Dniu 42, Dniu 90 i Dniu 180 jako liczba dyskretna. Punktacja dla każdego punktu czasowego będzie porównywana między ramionami badania.

Wynik PK/PD: Ocena stężeń SSG, miltefozyny, paromomycyny, LAmB i pentamidyny w osoczu i skórze

Ocena stężeń leków: Średnie (zakres międzykwartylowy) stężenia stiboglukonianu sodu, miltefozyny, paromomycyny, liposomalnej amfoterycyny B i pentamidyny będą mierzone w osoczu i skórze w punkcie końcowym leczenia, wraz z odpowiadającymi im stosunkami stężeń skóra-osocze.

PK/PD wynik: Scharakteryzowanie profili PK SSG, miltefozyny, paromomycyny, LAmB i pentamidyny

Charakterystyka ekspozycji osoczowej: Całkowitą i częściową ekspozycję osoczową na stiboglukonian sodu, miltefozynę, paromomycynę, liposomalną amfoterycynę B oraz pentamidynę scharakteryzuje się poprzez obliczenie pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) w odpowiednich przedziałach (np. AUC0-24h, AUC0-EOT, AUC0-∞).

Wynik PK/PD: Aby ocenić korelację między parametrami PK a wynikiem klinicznym w ramieniu kontrolnym i każdym ramieniu badawczym.

Korelacja między ekspozycją na lek w osoczu a wynikami klinicznymi. Ekspozycję osoczową na lek będzie mierzona za pomocą pola pod krzywą stężenia leku w osoczu w funkcji czasu (AUC₀-24h, AUC₀-EOT, AUC₀-∞) wyznaczonego z pomiarów farmakokinetycznych stężeń w osoczu. Wyniki kliniczne będą oceniane przez badacza na podstawie gojenia się zmian i kategoryzowane jako wyleczenie wszystkich zmian, znaczna poprawa wszystkich zmian lub niepowodzenie leczenia w dniu 90 i/lub dniu 180. Korelację między wartościami AUC a kategoriami wyników klinicznych będzie oceniana w każdej grupie leczenia.

Wynik PK/PD: Ocena eliminacji pasożyta Leishmania w grupie kontrolnej i każdej grupie badanej, oceniana za pomocą mikroskopii bezpośredniej i/lub ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR).

Redukcja pasożytów: Procentowe zmniejszenie obciążenia pasożytami w porównaniu z wartością wyjściową będzie oceniane w próbkach zmian skórnych pobranych podczas leczenia oraz na koniec leczenia, za pomocą mikroskopii bezpośredniej i/lub qPCR. Porównania parami będą przeprowadzane między każdym ramieniem badawczym a ramieniem kontrolnym.