Terapia direcionada MAPK abreviada mais Pembrolizumabe em melanoma

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter melanoma metastático ou irressecável confirmado histologicamente.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral. Consulte a seção 11 para a avaliação da doença mensurável.

• Os participantes podem ter recebido anteriormente ipilimumabe, terapia anti-PD1 adjuvante ou IL-2 em altas doses. Eles podem não ter sido tratados anteriormente com inibidores de BRAF (vemurafenibe, dabrafenibe, encorafenibe), inibidores de MEK (selumetinibe, trametinibe, binimetinibe, cobimetinibe) e/ou anticorpos monoclonais anti-PD1/PDL1 para doença metastática ou irressecável. Os participantes devem aguardar 2 semanas entre a terapia prévia de moléculas pequenas direcionadas à quimioterapia ou a radioterapia antes do Dia 1 do estudo ou recuperação (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

  • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
  • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso da combinação de trametinibe com ou sem dabrafenibe e pembrolizumabe em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Estado de desempenho ECOG ≤1.
• Esperança de vida superior a três meses.

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Leucócitos ≥ 3.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ 1,5 X limites superiores da normalidade institucional; bilirrubina total > 1,5X acima dos limites superiores normais da instituição será permitida se a bilirrubina direta estiver dentro dos limites normais ou se os pacientes tiverem uma história documentada de doença de Gilbert
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
  • Creatinina dentro dos limites institucionais normais ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina sobre o normal institucional.
• Os participantes devem ter o status da mutação BRAFV600 conhecido.
• Os participantes devem ter doença suscetível e estar dispostos a se submeter a biópsias seriadas ou excisional de uma(s) lesão(ões) tumoral(is).
• Porque tanto o dabrafenib como o trametinib são agentes de classe D com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com dabrafenibe e trametinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com dabrafenibe, trametinibe ou a combinação de dabrafenibe e trametinibe. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Participantes tratados com quimioterapia prévia ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperaram (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

  • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
  • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Participantes previamente tratados com inibidores de BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), inibidores de MEK (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) e/ou anticorpos monoclonais anti-PD1/PDL1 para doença metastática ou irressecável. Qualquer outra terapia anterior será permitida (incluindo ipilimumabe, terapia adjuvante anti-PD1, alta dose de IL-2).
• Os participantes com metástases cerebrais sintomáticas serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas e estáveis ​​e/ou que foram previamente tratados para essas condições que são assintomáticas na ausência de terapia com corticosteroides podem se inscrever. A metástase cerebral deve ser estável com verificação por imagem (ressonância magnética cerebral concluída na triagem demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas.
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente antineoplásico.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque tanto o dabrafenib como o trametinib são agentes de classe D com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com dabrafenibe e trametinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com dabrafenibe, trametinibe ou a combinação de dabrafenibe e trametinibe.
• Os participantes sabidamente HIV positivos e em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com dabrafenibe ou trametinibe. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Participantes que tiveram cirurgia de grande porte < 2 semanas antes de entrar no estudo.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Ausência de doença leptomeníngea sintomática ou não tratada.
• Os participantes não estão autorizados a receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual/ativa.
• Histórico de evidências atuais de oclusão da veia retiniana (RVO) ou descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED):
• História de RVO ou RPED

• Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou RPED, como evidência de nova escavação do disco óptico, evidência de defeitos de campo visual e pressão intraocular > 21 mm Hg.

  • Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:
  • Infecção contínua ou ativa
  • FEVE
  • Edema > Grau 1
  • Infarto do miocárdio documentado ou doença cardíaca instável/descontrolada (por exemplo, angina instável, arritmias graves, insuficiência cardíaca congestiva [New York Heart Association (NYHA) > Classe II]) dentro de 6 meses após a entrada no estudo
  • Trombose arterial ou eventos isquêmicos vasculares, como ataque isquêmico transitório, infarto cerebral, dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
  • Ferida grave ou que não cicatriza
  • Histórico de qualquer condição médica, incluindo doença cardiovascular ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), que, na opinião do investigador, pode aumentar os riscos associados à participação no estudo ou aos tratamentos do estudo ou pode interferir na condução do estudo ou na interpretação dos resultados do estudo
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias.

  • Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade.
  • Indivíduos com os seguintes cânceres são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 3 anos: câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo