Forkortet MAPK Targeted Therapy Plus Pembrolizumab i melanom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet metastatisk eller inoperabelt melanom.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.

• Deltagerne kan tidligere have modtaget ipilimumab, adjuverende anti-PD1-behandling eller højdosis IL-2. De er muligvis ikke tidligere blevet behandlet med BRAF-hæmmere (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), MEK-hæmmere (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) og/eller anti-PD1/PDL1 monoklonale antistoffer mod metastatisk eller ikke-operabel sygdom. Deltagerne skal tillade 2 uger mellem forudgående kemoterapimålrettet småmolekyleterapi eller strålebehandling før undersøgelsesdag 1 eller genopretning (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

  • Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
  • Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Alder større end eller lig med 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​kombinationen af ​​trametinib med eller uden dabrafenib og pembrolizumab hos deltagere under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG ydeevnestatus ≤1.
• Forventet levetid på mere end tre måneder.

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 3.000/mcL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 X institutionelle øvre normalgrænser; total bilirubin > 1,5X over institutionelle øvre normalgrænser vil være tilladt, hvis direkte bilirubin er inden for normale grænser, eller hvis patienter har en dokumenteret anamnese med Gilberts sygdom
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
  • Kreatinin inden for normale institutionelle grænser eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer omkring institutionelle normale.
• Deltagerne skal have BRAFV600-mutationsstatus kendt.
• Deltagerne skal have sygdom modtagelig for og være villige til at gennemgå serielle kerne- eller excisionsbiopsier af en eller flere tumorlæsioner.
• Fordi både dabrafenib og trametinib er klasse D-midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med enten dabrafenib og trametinib, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med enten dabrafenib, trametinib eller kombinationen af ​​dabrafenib og trametinib. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere behandlet med tidligere kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

  • Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
  • Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Deltagere tidligere behandlet med BRAF-hæmmere (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), MEK-hæmmere (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) og/eller anti-PD1/PDL1 monoklonale antistoffer mod metastatisk eller ikke-operabel sygdom. Enhver anden tidligere behandling vil være tilladt (inklusive ipilimumab, adjuverende anti-PD1-behandling, højdosis IL-2).
• Deltagere med symptomatiske hjernemetastaser vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Personer med asymptomatiske, stabile hjernemetastaser og/eller som tidligere er blevet behandlet for disse tilstande, som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroidbehandling, får lov til at tilmelde sig. Hjernemetastaser skal være stabile med verifikation ved billeddiagnostik (hjerne-MR afsluttet ved screening, der viser ingen aktuelle tegn på progressive hjernemetastaser.
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Patienter får muligvis ikke andre anti-neoplastiske midler.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi både dabrafenib og trametinib er klasse D-midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med enten dabrafenib og trametinib, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med enten dabrafenib, trametinib eller kombinationen af ​​dabrafenib og trametinib.
• Deltagere, der vides at være HIV-positive og i kombination med antiretroviral behandling, er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med enten dabrafenib eller trametinib. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Deltagere, der har fået foretaget en større operation < 2 uger før indtræden i undersøgelsen.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Ingen symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal sygdom.
• Deltagerne må ikke modtage enzyminducerende antiepileptika.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel/aktiv pneumonitis.
• Anamnese med aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED):
• Historien om RVO eller RPED

• Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller RPED, såsom tegn på ny optisk cupping, tegn på synsfeltdefekter og intraokulært tryk >21 mm Hg.

  • Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:
  • Igangværende eller aktiv infektion
  • LVEF
  • Ødem > 1. klasse
  • Dokumenteret myokardieinfarkt eller ustabil/ukontrolleret hjertesygdom (f.eks. ustabil angina, svære arytmier, kongestiv hjerteinsufficiens [New York Heart Association (NYHA) > Klasse II]) inden for 6 måneder efter studiestart
  • Arteriel trombose eller vaskulære iskæmiske hændelser, såsom forbigående iskæmisk anfald, cerebralt infarkt, inden for 6 måneder før studiestart
  • Alvorligt eller ikke-helende sår
  • Anamnese med enhver medicinsk tilstand, inklusive kardiovaskulær sygdom eller kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), som efter investigatorens mening kan øge risiciene forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller undersøgelsesbehandlinger eller kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav

• Personer med en historie med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen i følgende omstændigheder.

  • Personer med en historie med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 3 år og vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet.
  • Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 3 år: livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden.
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi