Zkrácená MAPK Targeted Therapy Plus Pembrolizumab u melanomu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný melanom.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu. Viz část 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.

• Účastníci mohli již dříve dostávat ipilimumab, adjuvantní anti-PD1 terapii nebo vysoké dávky IL-2. Je možné, že dříve nebyli léčeni inhibitory BRAF (vemurafenib, dabrafenib, enkorafenib), inhibitory MEK (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) a/nebo monoklonálními protilátkami anti-PD1/PDL1 pro metastatické nebo neresekovatelné onemocnění. Účastníci musí ponechat 2 týdny mezi předchozí terapií cílenou na chemoterapii s malými molekulami nebo radiační terapií před 1. dnem studie nebo zotavením (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

  • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití kombinace trametinibu s dabrafenibem nebo bez něj a pembrolizumabu u účastníků mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG ≤1.
• Očekávaná délka života delší než tři měsíce.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 X institucionální horní hranice normálu; celkový bilirubin > 1,5x nad ústavní horní hranicí normálu bude povolen, pokud je přímý bilirubin v normálních mezích nebo pokud mají pacienti zdokumentovanou anamnézu Gilbertovy choroby
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
  • Kreatinin v rámci normálních institucionálních limitů nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu přibližně v ústavní normě.
• Účastníci musí mít známý stav mutace BRAFV600.
• Účastníci musí mít onemocnění přístupné a ochotné podstoupit sériové jádrové nebo excizní biopsie nádorové léze (lézí).
• Protože jak dabrafenib, tak trametinib jsou látky třídy D s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky buď dabrafenibem nebo trametinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena buď dabrafenibem, trametinibem nebo kombinací dabrafenibu a trametinibu. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Účastníci léčení předchozí chemoterapií nebo radiační terapií během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo kteří se neuzdravili (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

  • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Účastníci dříve léčení inhibitory BRAF (vemurafenib, dabrafenib, enkorafenib), inhibitory MEK (selumetinib, trametinib, binimetinib, cobimetinib) a/nebo monoklonálními protilátkami anti-PD1/PDL1 pro metastatické nebo neresekovatelné onemocnění. Jakákoli jiná předchozí terapie bude povolena (včetně ipilimumabu, adjuvantní anti-PD1 terapie, vysokých dávek IL-2).
• Účastníci se symptomatickými mozkovými metastázami budou z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Subjekty s asymptomatickými, stabilními metastázami v mozku a/nebo které byly dříve léčeny pro tyto stavy, které jsou asymptomatické v nepřítomnosti terapie kortikosteroidy, se mohou zapsat. Mozkové metastázy musí být stabilní s ověřením zobrazením (MRI mozku dokončená při screeningu, který neprokazuje žádné současné známky progresivních mozkových metastáz.
• Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
• Pacienti nemusí dostávat žádná jiná antineoplastická činidla.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože jak dabrafenib, tak trametinib jsou látky třídy D s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky buď dabrafenibem nebo trametinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena buď dabrafenibem, trametinibem nebo kombinací dabrafenibu a trametinibu.
• Účastníci, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní a užívají kombinovanou antiretrovirovou terapii, nejsou vhodní z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí buď s dabrafenibem, nebo trametinibem. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Účastníci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok < 2 týdny před vstupem do studie.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Žádné symptomatické nebo neléčené leptomeningeální onemocnění.
• Účastníkům není povoleno dostávat enzymy indukující antiepileptika.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou/aktivní pneumonitidu.
• Anamnéza současných důkazů okluze retinální žíly (RVO) nebo odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED):
• Historie RVO nebo RPED

• Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmologickým vyšetřením, které je považováno za rizikový faktor pro RVO nebo RPED, jako jsou známky nového baňkování optického disku, známky defektů zorného pole a nitrooční tlak >21 mm Hg.

  • Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:
  • Probíhající nebo aktivní infekce
  • LVEF
  • Edém > Stupeň 1
  • Dokumentovaný infarkt myokardu nebo nestabilní/nekontrolované srdeční onemocnění (např. nestabilní angina pectoris, těžké arytmie, městnavé srdeční selhání [New York Heart Association (NYHA) > Třída II]) do 6 měsíců od vstupu do studie
  • Arteriální trombóza nebo vaskulární ischemické příhody, jako je přechodný ischemický záchvat, mozkový infarkt, během 6 měsíců před vstupem do studie
  • Vážná nebo nehojící se rána
  • Anamnéza jakéhokoli zdravotního stavu včetně kardiovaskulárního onemocnění nebo chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), který podle názoru zkoušejícího může zvýšit rizika spojená s účastí ve studii nebo léčbou ve studii nebo může narušit provádění studie nebo interpretaci výsledků studie
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků

• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností.

  • Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity.
  • Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 3 let: rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie