Bosentana no Tratamento da Hipertensão Arterial Pulmonar

A síndrome de Eisenmenger apresenta-se como um quadro clínico grave de polimorbilidade que constitui um grande fardo tanto a nível individual como familiar e social. A combinação de resistência vascular pulmonar criticamente aumentada, carga de pressão progressiva do ventrículo direito e distúrbio da troca gasosa pulmonar resulta em polimorbidade de longo prazo. Enquanto a capacidade do paciente de cuidar de si se perde com o tempo, aumenta o ônus financeiro devido à necessidade de consultas médicas e internações hospitalares. Isso é angustiante tanto para o paciente quanto para a família. Normalmente, a morte resulta de descompensação cardíaca na presença de aumento gradual da resistência vascular pulmonar e lesão hipóxica de órgãos, incluindo o miocárdio (Hopkins, AJC 2002).

Com uma melhor compreensão da fisiopatologia subjacente à hipertensão pulmonar, novas abordagens terapêuticas foram desenvolvidas nos últimos anos. Estes incluem a) inibição da fosfodiesterase tipo 5 degradadora de NO-cGMP (PDE-5) e b) antagonização do sistema endotelínico (Krum, Curr Opin Investig Drugs 2003). O objetivo é uma dilatação dos vasos arteriais pulmonares anormalmente contraídos pelo relaxamento das células musculares lisas vasculares com uma reversão da remodelação vascular pulmonar (Ghofrani, Pneumologie 2002).

Fármacos específicos que afetam a resistência vascular pulmonar foram estudados. A prostaciclina intravenosa apresenta grandes desvantagens: alto custo, taquifilaxia, risco de infecção e hipertensão rebote após a suspensão. Os vasodilatadores pulmonares inalatórios, em particular o iloprost, podem ser eficazes na hipertensão pulmonar primária (Olschewski, Ann Int Med 1996; Hoeper, Pneumologie 2001), mas a administração é demorada e, devido ao seu modo de aplicação, seus efeitos são intermitentes, durando apenas cerca de 75 minutos (Hoeper, JACC 2000). Considerando isso, os tratamentos orais parecem preferíveis, devido à facilidade de administração e, portanto, à melhor adesão do paciente.

A bosentana (Tracleer®) é um antagonista não seletivo dos receptores da endotelina com ligação dupla (ETA e ETB) e bloqueio completo da endotelina-1. É o primeiro fármaco dessa classe aprovado para redução da resistência vascular pulmonar. Efeitos significativos na hemodinâmica e tolerância ao exercício foram demonstrados para monoterapia (Galie, J Am Coll Cardiol 2003; Rubin, N Engl J Med 2002) e tratamento adicional com prostanóides inalatórios e parenterais (Hoeper, Eur Respir J 2003). Em crianças com pelo menos 10 kg de peso corporal, o bosentano melhorou significativamente a hemodinâmica pulmonar, enquanto a farmacocinética foi comparável à dos adultos (Bars, Clin Pharmacol Ther 2003). Foi demonstrada boa tolerabilidade a longo prazo e eficácia durante um período de um ano (Sitbon, Chest 2003). Além disso, em modelos animais de aumento do fluxo sanguíneo pulmonar, a ativação do sistema endotelínico estava ausente no tratamento com bosentana e as alterações hemodinâmicas e morfológicas foram evitadas. Os dados disponíveis sugerem que os efeitos do bosentano não se limitam à hipertensão pulmonar primária. Mais estudos são necessários para comprovar sua eficácia na hipertensão pulmonar de diversas etiologias.

O objetivo deste estudo é examinar os efeitos do tratamento de redução da pressão pulmonar de médio prazo com bosentana oral em pacientes com cardiopatias congênitas e hipertensão arterial pulmonar (HAP) clinicamente relevante, aproveitando os extensos procedimentos de diagnóstico. Espera-se que os dados obtidos contribuam para o desenvolvimento de diretrizes para o tratamento da HAP causada por cardiopatias congênitas. Os dados serão posteriormente avaliados em termos de economia da saúde (subprojeto de rede "Economia da Saúde", gerente de projeto: Prof. Dr. med. Karl W. Lauterbach).

As hipóteses são:

1. A bosentana melhora especificamente o dano vascular pulmonar causado pela hipercirculação. Como efeito imediato, bloqueia a vasoconstrição e, a longo prazo, reverte o remodelamento vascular pulmonar.
2. Em pacientes com síndrome de Eisenmenger, isso resulta em diminuição da resistência vascular pulmonar e normalização da responsividade vascular pulmonar.
3. Isso é seguido por um aumento na perfusão pulmonar e no suprimento sistêmico de oxigênio.
4. O paciente se beneficia de uma melhora em sua condição clínica e tolerância ao exercício.

Essas hipóteses serão testadas comparando os achados dos seguintes exames antes e imediatamente após o tratamento de 24 semanas com bosentana: exame clínico, ECG, ecocardiograma, CPX, MRT, cateterismo cardíaco com manometria da artéria pulmonar e exames laboratoriais. Como objetivo secundário, será investigado o grau de concordância dos achados de diferentes exames invasivos e não invasivos e procedimentos diagnósticos.