Bosentan nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare

La sindrome di Eisenmenger si presenta come un quadro clinico grave di polimorbilità che costituisce un grande fardello a livello individuale oltre che familiare e sociale. La combinazione di resistenza vascolare polmonare criticamente aumentata, carico pressorio progressivo del ventricolo destro e disturbo dello scambio gassoso polmonare determina polimorbilità a lungo termine. Mentre la capacità del paziente di prendersi cura di se stesso si perde nel tempo, aumenta l'onere finanziario dovuto alla necessità di visite mediche e degenze ospedaliere. Questo è doloroso sia per il paziente che per la famiglia. Solitamente, la morte deriva da scompenso cardiaco in presenza di resistenza vascolare polmonare in graduale aumento e lesione ipossica di organi compreso il miocardio (Hopkins, AJC 2002).

Con una migliore comprensione della fisiopatologia alla base dell'ipertensione polmonare, negli ultimi anni sono stati sviluppati nuovi approcci terapeutici. Questi includono a) inibizione della fosfodiesterasi di tipo 5 degradante NO-cGMP (PDE-5) eb) antagonizzazione del sistema endotelina (Krum, Curr Opin Investig Drugs 2003). L'obiettivo è una dilatazione dei vasi arteriosi polmonari anormalmente ristretti mediante il rilassamento delle cellule muscolari lisce vascolari con un'inversione del rimodellamento vascolare polmonare (Ghofrani, Pneumologie 2002).

Sono stati studiati farmaci specifici che influenzano la resistenza vascolare polmonare. La prostaciclina per via endovenosa presenta importanti svantaggi: costo elevato, tachifilassi, rischio di infezione e ipertensione di rimbalzo dopo l'interruzione. I vasodilatatori polmonari inalatori, in particolare iloprost, possono essere efficaci nell'ipertensione polmonare primaria (Olschewski, Ann Int Med 1996; Hoeper, Pneumologie 2001), ma la somministrazione richiede tempo e, a causa della sua modalità di applicazione, i suoi effetti sono intermittenti, durano solo circa 75 minuti (Hoeper, JACC 2000). Considerando questo, i trattamenti orali sembrano preferibili, a causa della facile somministrazione e, quindi, della migliore compliance del paziente.

Il bosentan (Tracleer®) è un antagonista non selettivo del recettore dell'endotelina con doppio legame (ETA ed ETB) e blocco completo dell'endotelina-1. È il primo farmaco di questa classe approvato per l'abbassamento delle resistenze vascolari polmonari. Effetti significativi sull'emodinamica e sulla tolleranza all'esercizio sono stati dimostrati sia per la monoterapia (Galie, J Am Coll Cardiol 2003; Rubin, N Engl J Med 2002) sia per il trattamento aggiuntivo con prostanoidi inalatori e parenterali (Hoeper, Eur Respir J 2003). Nei bambini con peso corporeo di almeno 10 kg, il bosentan ha migliorato significativamente l'emodinamica polmonare, mentre la farmacocinetica è risultata paragonabile a quella degli adulti (Bars, Clin Pharmacol Ther 2003). Sono state dimostrate una buona tollerabilità ed efficacia a lungo termine per un periodo di un anno (Sitbon, Chest 2003). Inoltre, nei modelli animali di aumento del flusso sanguigno polmonare, l'attivazione del sistema endotelina era assente durante il trattamento con bosentan e sono stati prevenuti sia i cambiamenti emodinamici che morfologici. I dati disponibili suggeriscono che gli effetti del bosentan non sono limitati all'ipertensione polmonare primaria. Sono necessari ulteriori studi per dimostrare la sua efficacia nell'ipertensione polmonare di varie eziologie.

L'obiettivo di questo studio è esaminare gli effetti del trattamento a medio termine per l'abbassamento della pressione polmonare con bosentan orale in pazienti con difetti cardiaci congeniti e ipertensione arteriosa polmonare (PAH) clinicamente rilevante, avvalendosi di ampie procedure diagnostiche. I dati ottenuti dovrebbero contribuire allo sviluppo di linee guida per il trattamento della PAH causata da difetti cardiaci congeniti. I dati saranno ulteriormente valutati in termini di economia sanitaria (sottoprogetto di rete "Economia sanitaria", responsabile del progetto: Prof. Dr. med. Karl W.Lauterbach).

Le ipotesi sono:

1. Il bosentan migliora specificamente il danno vascolare polmonare causato dall'ipercircolazione. Come effetto immediato, blocca la vasocostrizione e, a lungo andare, inverte il rimodellamento vascolare polmonare.
2. Nei pazienti con sindrome di Eisenmenger, ciò si traduce in una diminuzione della resistenza vascolare polmonare e in una normalizzazione della risposta vascolare polmonare.
3. Questo è seguito da un aumento della perfusione polmonare e dell'apporto di ossigeno sistemico.
4. Il paziente beneficia di un miglioramento delle sue condizioni cliniche e della tolleranza allo sforzo.

Queste ipotesi saranno verificate confrontando i risultati dei seguenti esami prima e immediatamente dopo il trattamento di 24 settimane con bosentan: esame clinico, ECG, ecocardiografia, CPX, MRT, cateterizzazione cardiaca con manometria dell'arteria polmonare e test di laboratorio. Come obiettivo secondario, verrà indagato il grado di concordanza dei risultati di diversi esami e procedure diagnostiche invasive e non invasive.