Bosentan w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego

Zespół Eisenmengera przedstawia ciężki obraz kliniczny wielochorobowości, stanowiący duże obciążenie na poziomie indywidualnym, rodzinnym i społecznym. Połączenie krytycznie zwiększonego oporu naczyniowego płuc, postępującego obciążenia ciśnieniowego prawej komory i zaburzeń wymiany gazowej w płucach powoduje długotrwałą polichorobowość. Podczas gdy zdolność pacjenta do samoopieki z czasem się zatraca, wzrasta obciążenie finansowe związane z koniecznością konsultacji lekarskich i pobytów w szpitalu. Jest to uciążliwe zarówno dla chorego, jak i jego rodziny. Zwykle śmierć następuje w wyniku dekompensacji serca przy stopniowo narastającym płucnym oporze naczyniowym i niedotlenionym uszkodzeniu narządów, w tym mięśnia sercowego (Hopkins, AJC 2002).

Dzięki lepszemu zrozumieniu patofizjologii leżącej u podstaw nadciśnienia płucnego, w ciągu ostatnich kilku lat opracowano nowe podejścia terapeutyczne. Obejmują one a) hamowanie fosfodiesterazy typu 5 rozkładającej NO-cGMP (PDE-5) oraz b) antagonizowanie układu endoteliny (Krum, Curr Opin Investig Drugs 2003). Celem jest rozszerzenie nieprawidłowo zwężonych naczyń tętniczych płuc poprzez rozluźnienie komórek mięśni gładkich naczyń z odwróceniem przebudowy naczyń płucnych (Ghofrani, Pneumologie 2002).

Badano określone leki wpływające na płucny opór naczyniowy. Dożylna prostacyklina ma poważne wady: wysoki koszt, tachyfilaksja, ryzyko infekcji i nadciśnienie z odbicia po odstawieniu. Wziewne leki rozszerzające naczynia płucne, w szczególności iloprost, mogą być skuteczne w pierwotnym nadciśnieniu płucnym (Olschewski, Ann Int Med 1996; Hoeper, Pneumologie 2001), ale ich podawanie jest czasochłonne, a ze względu na sposób aplikacji ich działanie jest przerywane, trwające tylko około 75 minut (Hoeper, JACC 2000). Biorąc to pod uwagę, preferowane wydaje się leczenie doustne ze względu na łatwe podawanie, a co za tym idzie, lepszą współpracę pacjenta.

Bozentan (Tracleer®) jest nieselektywnym antagonistą receptora endoteliny z podwójnym wiązaniem (ETA i ETB) i całkowitym blokowaniem endoteliny-1. Jest to pierwszy lek z tej klasy, który został dopuszczony do obniżania płucnego oporu naczyniowego. Wykazano znaczący wpływ na hemodynamikę i tolerancję wysiłku zarówno w przypadku monoterapii (Galie, J Am Coll Cardiol 2003; Rubin, N Engl J Med 2002), jak i leczenia wspomagającego prostanoidami wziewnymi i pozajelitowymi (Hoeper, Eur Respir J 2003). U dzieci o masie ciała co najmniej 10 kg bozentan istotnie poprawiał hemodynamikę płucną, a farmakokinetykę oceniano jako porównywalną do tej u dorosłych (Bars, Clin Pharmacol Ther 2003). Wykazano dobrą długoterminową tolerancję i skuteczność w okresie jednego roku (Sitbon, Chest 2003). Co więcej, w zwierzęcych modelach zwiększonego przepływu płucnego nie dochodziło do aktywacji układu endoteliny podczas leczenia bozentanem i zapobiegano zarówno zmianom hemodynamicznym, jak i morfologicznym. Dostępne dane sugerują, że działanie bozentanu nie ogranicza się do pierwotnego nadciśnienia płucnego. Konieczne są dalsze badania, aby udowodnić jego skuteczność w leczeniu nadciśnienia płucnego o różnej etiologii.

Celem pracy jest ocena efektów średnioterminowego leczenia obniżającego ciśnienie płucne doustnym bozentanem u pacjentów z wrodzonymi wadami serca i klinicznie istotnym tętniczym nadciśnieniem płucnym (TNP), z wykorzystaniem rozbudowanych procedur diagnostycznych. Uzyskane dane mają przyczynić się do opracowania wytycznych leczenia TNP spowodowanego wrodzonymi wadami serca. Dane zostaną poddane dalszej ocenie pod kątem ekonomiki zdrowia (podprojekt sieciowy „Ekonomika Zdrowia”, kierownik projektu: prof. dr hab. Karla W. Lauterbacha).

Hipotezy są następujące:

1. Bozentan w szczególności poprawia uszkodzenie naczyń płucnych spowodowane nadmiernym krążeniem. W efekcie natychmiast blokuje skurcz naczyń, a na dłuższą metę odwraca przebudowę naczyń płucnych.
2. U pacjentów z zespołem Eisenmengera powoduje to zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego i normalizację reaktywności naczyń płucnych.
3. Następnie następuje wzrost perfuzji płuc i ogólnoustrojowego zaopatrzenia w tlen.
4. Pacjent odnosi korzyści z poprawy stanu klinicznego i tolerancji wysiłku.

Hipotezy te zostaną zweryfikowane poprzez porównanie wyników następujących badań przed i bezpośrednio po 24-tygodniowej kuracji bozentanem: badanie kliniczne, EKG, echokardiografia, CPX, MRT, cewnikowanie serca z manometrią tętnicy płucnej oraz badania laboratoryjne. Jako cel drugorzędny zostanie zbadany stopień zgodności wyników różnych badań inwazyjnych i nieinwazyjnych oraz procedur diagnostycznych.