Bosentan i behandling av pulmonal arteriell hypertensjon

Eisenmengers syndrom presenterer seg som et alvorlig klinisk bilde av polymorbiditet som utgjør en stor belastning på det individuelle så vel som det familiære og sosiale nivået. Kombinasjonen av kritisk økt pulmonal vaskulær motstand, progressiv trykkbelastning av høyre ventrikkel og forstyrrelse av lungegassutveksling resulterer i langvarig polymorbiditet. Mens pasientens evne til å ta vare på seg selv går tapt over tid, øker den økonomiske belastningen på grunn av behovet for medisinske konsultasjoner og sykehusopphold. Dette er plagsomt for både pasienten og familien. Vanligvis er døden et resultat av hjertedekompensasjon i nærvær av gradvis økende pulmonal vaskulær motstand og hypoksisk lesjon av organer inkludert myokard (Hopkins, AJC 2002).

Med en bedre forståelse av patofysiologien som ligger til grunn for pulmonal hypertensjon, har nye terapeutiske tilnærminger blitt utviklet i løpet av de siste årene. Disse inkluderer a) hemming av NO-cGMP-nedbrytende type 5 fosfodiesterase (PDE-5) og b) antagonisering av endotelinsystemet (Krum, Curr Opin Investig Drugs 2003). Målet er en dilatasjon av de unormalt innsnevrede pulmonale arterielle karene ved avslapning av de vaskulære glatte muskelcellene med en reversering av pulmonal vaskulær remodellering (Ghofrani, Pneumologie 2002).

Spesifikke legemidler som påvirker pulmonal vaskulær motstand har blitt studert. Intravenøst ​​prostacyklin har store ulemper: høye kostnader, takyfylakse, risiko for infeksjon og rebound hypertensjon ved seponering. Inhalative pulmonale vasodilatatorer, spesielt iloprost, kan være effektive ved primær pulmonal hypertensjon (Olschewski, Ann Int Med 1996; Hoeper, Pneumologie 2001), men administrering er tidkrevende, og på grunn av bruksmåten er effektene intermitterende og varer bare. ca. 75 minutter (Hoeper, JACC 2000). Tatt i betraktning ser oral behandling ut til å være å foretrekke på grunn av enkel administrering og dermed bedre pasientens etterlevelse.

Bosentan (Tracleer®) er en ikke-selektiv endotelinreseptorantagonist med dobbel binding (ETA og ETB) og fullstendig blokkering av endotelin-1. Det er det første stoffet i denne klassen som ble godkjent for å redusere pulmonal vaskulær motstand. Signifikante effekter på hemodynamikk og treningstoleranse ble påvist for både monoterapi (Galie, J Am Coll Cardiol 2003; Rubin, N Engl J Med 2002) og tilleggsbehandling med inhalasjons- og parenterale prostanoider (Hoeper, Eur Respir J 2003). Hos barn med minst 10 kg kroppsvekt forbedret bosentan pulomær hemodynamikk betydelig, mens farmakokinetikken ble funnet å være sammenlignbar med den hos voksne (Bars, Clin Pharmacol Ther 2003). God langtidstoleranse og effektivitet over en periode på ett år ble påvist (Sitbon, Chest 2003). Dessuten var aktivering av endotelinsystemet fraværende i dyremodeller med økt lungeblodstrøm under bosentanbehandling, og både hemodynamiske og morfologiske endringer ble forhindret. Tilgjengelige data tyder på at effekten av bosentan ikke er begrenset til primær pulmonal hypertensjon. Ytterligere studier er nødvendig for å bevise effektiviteten ved pulmonal hypertensjon av ulike etiologier.

Målet med denne studien er å se på effekten av middels langvarig pulmonal trykksenkende behandling med oral bosentan hos pasienter med medfødte hjertefeil og klinisk relevant pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), ved å utnytte omfattende diagnostiske prosedyrer. Dataene som innhentes skal bidra til utvikling av retningslinjer for behandling av PAH forårsaket av medfødte hjertefeil. Dataene vil bli videre evaluert helseøkonomisk (nettverksdelprosjekt "Helseøkonomi", prosjektleder: Prof. Dr. med. Karl W. Lauterbach).

Hypotesene er:

1. Bosentan forbedrer spesifikt den pulomale vaskulære skaden forårsaket av hypersirkulasjon. Som en umiddelbar effekt blokkerer den vasokonstriksjon, og på lang sikt reverserer den pulmonal vaskulær remodellering.
2. Hos pasienter med Eisenmengers syndrom resulterer dette i en reduksjon i pulmonal vaskulær motstand og en normalisering av pulmonal vaskulær respons.
3. Dette etterfølges av en økning i lungeperfusjon og systemisk oksygentilførsel.
4. Pasienten drar nytte av en forbedring i hans/hennes kliniske tilstand og treningstoleranse.

Disse hypotesene vil bli testet ved å sammenligne funn av følgende undersøkelser før og umiddelbart etter 24 ukers behandling med bosentan: klinisk undersøkelse, EKG, ekkokardiografi, CPX, MRT, hjertekateterisering med lungearteriemanometri og laboratorietester. Som et sekundært mål vil graden av samsvar mellom funn av ulike invasive og ikke-invasive undersøkelser og diagnostiske prosedyrer bli undersøkt.