Bosentan vid behandling av pulmonell arteriell hypertension

Eisenmengers syndrom presenterar sig som en allvarlig klinisk bild av polymorbiditet som utgör en stor belastning på såväl individen som den familjära och sociala nivån. Kombinationen av kritiskt ökat pulmonellt vaskulärt motstånd, progressiv tryckbelastning av höger ventrikel och störning av lunggasutbytet resulterar i långvarig polymorbiditet. Medan patientens förmåga att ta hand om sig själv går förlorad med tiden, ökar den ekonomiska bördan på grund av behovet av medicinska konsultationer och sjukhusvistelser. Detta är plågsamt för både patienten och familjen. Vanligtvis är döden ett resultat av hjärtdekompensation i närvaro av gradvis ökande pulmonell vaskulär resistans och hypoxisk lesion av organ inklusive myokardiet (Hopkins, AJC 2002).

Med en bättre förståelse av patofysiologin bakom pulmonell hypertoni, har nya terapeutiska metoder utvecklats under de senaste åren. Dessa inkluderar a) hämning av NO-cGMP-nedbrytande fosfodiesteras av typ 5 (PDE-5) och b) antagonisering av endotelinsystemet (Krum, Curr Opin Investig Drugs 2003). Målet är en dilatation av de onormalt sammandragna pulmonella arteriella kärlen genom avslappning av de vaskulära glatta muskelcellerna med en reversering av pulmonell vaskulär ombyggnad (Ghofrani, Pneumologie 2002).

Specifika läkemedel som påverkar pulmonell vaskulär resistens har studerats. Intravenöst prostacyklin har stora nackdelar: höga kostnader, takyfylax, infektionsrisk och rebound hypertoni vid utsättning. Inhalativa pulmonella vasodilatorer, särskilt iloprost, kan vara effektiva vid primär pulmonell hypertoni (Olschewski, Ann Int Med 1996; Hoeper, Pneumologie 2001), men administreringen är tidskrävande och på grund av dess appliceringssätt är dess effekter intermittenta och varar endast cirka 75 minuter (Hoeper, JACC 2000). Med tanke på detta förefaller orala behandlingar att föredra, på grund av enkel administrering och därmed bättre patientföljsamhet.

Bosentan (Tracleer®) är en icke-selektiv endotelinreceptorantagonist med dubbel bindning (ETA och ETB) och fullständig blockering av endotelin-1. Det är det första läkemedlet i denna klass som godkändes för att minska pulmonellt vaskulärt motstånd. Signifikanta effekter på hemodynamik och träningstolerans visades för både monoterapi (Galie, J Am Coll Cardiol 2003; Rubin, N Engl J Med 2002) och tilläggsbehandling med inhalations- och parenterala prostanoider (Hoeper, Eur Respir J 2003). Hos barn med minst 10 kg kroppsvikt förbättrade bosentan signifikant pulomär hemodynamik, medan farmakokinetiken visade sig vara jämförbar med den hos vuxna (Bars, Clin Pharmacol Ther 2003). God långsiktig tolerabilitet och effektivitet under en period av ett år visades (Sitbon, Chest 2003). Dessutom saknades aktivering av endotelinsystemet i djurmodeller av ökat pulmonellt blodflöde under bosentanbehandling och både hemodynamiska och morfologiska förändringar förhindrades. Tillgängliga data tyder på att effekterna av bosentan inte är begränsade till primär pulmonell hypertoni. Ytterligare studier krävs för att bevisa dess effektivitet vid pulmonell hypertoni av olika etiologier.

Syftet med denna studie är att undersöka effekterna av medelvarig pulmonell trycksänkande behandling med oral bosentan hos patienter med medfödda hjärtfel och kliniskt relevant pulmonell arteriell hypertension (PAH), med utnyttjande av omfattande diagnostiska procedurer. De erhållna uppgifterna ska bidra till utvecklingen av riktlinjer för behandling av PAH orsakad av medfödda hjärtfel. Data kommer att utvärderas ytterligare i termer av hälsoekonomi (nätverksdelprojekt "Hälsoekonomi", projektledare: Prof. Dr. med. Karl W. Lauterbach).

Hypoteserna är:

1. Bosentan förbättrar specifikt den pulmonella vaskulära skadan som orsakas av hypercirkulation. Som en omedelbar effekt blockerar den vasokonstriktion och på lång sikt återställer den lungkärlombyggnad.
2. Hos patienter med Eisenmengers syndrom resulterar detta i en minskning av pulmonellt vaskulärt motstånd och en normalisering av pulmonell vaskulär respons.
3. Detta följs av en ökning av lungperfusion och systemisk syretillförsel.
4. Patienten drar nytta av en förbättring av hans/hennes kliniska tillstånd och träningstolerans.

Dessa hypoteser kommer att testas genom att jämföra fynden av följande undersökningar före och omedelbart efter den 24 veckor långa behandlingen med bosentan: klinisk undersökning, EKG, ekokardiografi, CPX, MRT, hjärtkateterisering med lungartärmanometri och laboratorietester. Som ett sekundärt mål kommer graden av överensstämmelse mellan fynden av olika invasiva och icke-invasiva undersökningar och diagnostiska procedurer att undersökas.