Bosentan bij de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie

Het syndroom van Eisenmenger presenteert zich als een ernstig klinisch beeld van polymorbiditeit dat zowel op individueel als op familiaal en sociaal niveau een grote belasting vormt. De combinatie van kritisch verhoogde pulmonale vasculaire weerstand, progressieve drukbelasting van het rechterventrikel en verstoring van de pulmonale gasuitwisseling resulteert in langdurige polymorbiditeit. Terwijl het vermogen van de patiënt om voor zichzelf te zorgen na verloop van tijd verloren gaat, neemt de financiële last als gevolg van de noodzaak van medische consultaties en ziekenhuisverblijven toe. Dit is vervelend voor zowel de patiënt als de familie. Gewoonlijk is de dood het gevolg van cardiale decompensatie in aanwezigheid van geleidelijk toenemende pulmonale vasculaire weerstand en hypoxische laesie van organen, waaronder het myocardium (Hopkins, AJC 2002).

Met een beter begrip van de pathofysiologie die ten grondslag ligt aan pulmonale hypertensie, zijn de afgelopen jaren nieuwe therapeutische benaderingen ontwikkeld. Deze omvatten a) remming van het NO-cGMP-afbrekende type 5 fosfodiësterase (PDE-5) en b) antagonisering van het endothelinesysteem (Krum, Curr Opin Investig Drugs 2003). Het doel is een dilatatie van de abnormaal vernauwde pulmonaire arteriële vaten door relaxatie van de vasculaire gladde spiercellen met een omkering van pulmonale vasculaire remodellering (Ghofrani, Pneumologie 2002).

Er is onderzoek gedaan naar specifieke geneesmiddelen die de pulmonale vasculaire weerstand beïnvloeden. Intraveneuze prostacycline heeft grote nadelen: hoge kosten, tachyfylaxie, risico op infectie en rebound-hypertensie bij stopzetting. Inhalatieve pulmonale vasodilatatoren, in het bijzonder iloprost, kunnen effectief zijn bij primaire pulmonale hypertensie (Olschewski, Ann Int Med 1996; Hoeper, Pneumologie 2001), maar de toediening is tijdrovend en vanwege de wijze van aanbrengen zijn de effecten intermitterend en duren ze slechts ongeveer 75 minuten (Hoeper, JACC 2000). Dit in aanmerking genomen, lijken orale behandelingen de voorkeur te hebben, vanwege de gemakkelijke toediening en dus de betere therapietrouw van de patiënt.

Bosentan (Tracleer®) is een niet-selectieve endothelinereceptorantagonist met dubbele binding (ETA en ETB) en volledige blokkering van endotheline-1. Het is het eerste medicijn van deze klasse dat is goedgekeurd voor het verlagen van de pulmonale vasculaire weerstand. Significante effecten op de hemodynamiek en inspanningstolerantie werden aangetoond voor zowel monotherapie (Galie, J Am Coll Cardiol 2003; Rubin, N Engl J Med 2002) als aanvullende behandeling met inhalatie- en parenterale prostanoïden (Hoeper, Eur Respir J 2003). Bij kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 10 kg verbeterde bosentan significant de hemodynamica van de longen, terwijl de farmacokinetiek vergelijkbaar bleek te zijn met die bij volwassenen (Bars, Clin Pharmacol Ther 2003). Een goede verdraagbaarheid en effectiviteit op de lange termijn over een periode van een jaar werden aangetoond (Sitbon, Chest 2003). Bovendien was activering van het endothelinesysteem in diermodellen met een verhoogde pulmonale bloedstroom afwezig tijdens behandeling met bosentan en werden zowel hemodynamische als morfologische veranderingen voorkomen. Beschikbare gegevens suggereren dat de effecten van bosentan niet beperkt zijn tot primaire pulmonale hypertensie. Verdere studies zijn nodig om de effectiviteit ervan bij pulmonale hypertensie van verschillende etiologieën te bewijzen.

Het doel van deze studie is om de effecten te onderzoeken van middellange termijn pulmonale drukverlagende behandeling met oraal bosentan bij patiënten met aangeboren hartafwijkingen en klinisch relevante pulmonale arteriële hypertensie (PAH), gebruikmakend van uitgebreide diagnostische procedures. De verkregen gegevens moeten bijdragen aan de ontwikkeling van richtlijnen voor de behandeling van PAH veroorzaakt door aangeboren hartafwijkingen. De gegevens zullen verder worden geëvalueerd in termen van gezondheidseconomie (netwerkdeelproject "Gezondheidseconomie", projectmanager: Prof. Dr. med. Karl W. Lauterbach).

De hypothesen zijn:

1. Bosentan verbetert specifiek de longvaatbeschadiging veroorzaakt door hypercirculatie. Als onmiddellijk effect blokkeert het de vasoconstrictie en op de lange termijn keert het de hermodellering van de longen terug.
2. Bij patiënten met het syndroom van Eisenmenger resulteert dit in een afname van de pulmonale vasculaire weerstand en een normalisatie van de pulmonale vasculaire responsiviteit.
3. Dit wordt gevolgd door een toename van de longperfusie en de systemische zuurstoftoevoer.
4. De patiënt profiteert van een verbetering van zijn/haar klinische toestand en inspanningstolerantie.

Deze hypothesen zullen worden getoetst door de bevindingen van de volgende onderzoeken voor en direct na de 24 weken durende behandeling met bosentan te vergelijken: klinisch onderzoek, ECG, echocardiografie, CPX, MRT, hartkatheterisatie met pulmonale arteriemanometrie en laboratoriumtesten. Als secundaire doelstelling zal de mate van overeenstemming van bevindingen van verschillende invasieve en niet-invasieve onderzoeken en diagnostische procedures worden onderzocht.