CART19 para tratar leucemia ou linfoma de células B resistentes ou refratários à quimioterapia
Estudo piloto de células T autólogas redirecionadas projetadas para conter anti-CD19 anexado ao TCR e domínios de sinalização 4-1BB em pacientes com leucemia e linfoma CD19+ resistentes ou refratários à quimioterapia
Este é um estudo piloto/fase I, braço único, centro único, aberto para determinar a segurança, eficácia e cinética celular do CART19 (CTL019) em indivíduos com leucemia e linfoma CD19+ resistentes ou refratários à quimioterapia. O estudo consiste em três Fases:
1) uma Fase de Triagem, seguida por 2) uma Fase de Intervenção/Tratamento consistindo em aférese, quimioterapia linfodepletora (determinada pelo Investigador e com base na carga de doença e histologia do sujeito, bem como no histórico anterior de quimioterapia recebida), infusões de CTL019, coleta de tumor por aspiração de medula óssea ou biópsia de linfonodo (opcional, dependendo da disponibilidade) e 3) uma fase de acompanhamento.
A adequação das células T dos indivíduos para a fabricação de CTL019 foi determinada na entrada do estudo.
Indivíduos com células T adequadas foram submetidos a leucaferese para obter um grande número de células mononucleares de sangue periférico para a fabricação de CTL019. As células T foram purificadas a partir das células mononucleares do sangue periférico, transduzidas com vetor lentiviral TCR-ζ/4-1BB, expandidas in vitro e então congeladas para futura administração. O número de indivíduos que tiveram coleções, expansão ou fabricação inadequadas de células T em comparação com o número de indivíduos que tiveram células T fabricadas com sucesso é uma medida primária da viabilidade deste estudo.
A menos que contra-indicado e clinicamente não aconselhável com base na quimioterapia anterior, os indivíduos receberam quimioterapia de condicionamento antes da infusão de CTL019. A quimioterapia foi concluída 1 a 4 dias antes da infusão planejada da primeira dose de CTL019.
Até 20 indivíduos avaliáveis com leucemia ou linfoma CD19+ foram planejados para receber CTL019. Uma dose única de CTL019 (consistindo em aproximadamente 5x10^9 células totais, com uma dose mínima aceitável para infusão de 1,5x10^7 células CTL019) deveria ser dada aos indivíduos como frações (10%, 30% e 60% do total dose) nos Dias 0, 1 e 2. Uma segunda dose de 100% de CTL019 foi inicialmente permitida para ser administrada nos Dias 11 a 14 aos indivíduos, desde que eles tivessem tolerância adequada à primeira dose e CTL019 suficiente fosse fabricado.
Visão geral do estudo
Status
Condições
- Linfoma Adulto Difuso de Células Grandes Recorrente
- Linfoma Folicular Grau 1 Recorrente
- Linfoma folicular de grau 2 recorrente
- Linfoma folicular recorrente de grau 3
- Linfoma de Células do Manto Recorrente
- Câncer hematopoiético/linfóide
- Leucemia Linfoblástica Aguda do Adulto em Remissão
- Leucemia Linfocítica Crônica de Células B
- Leucemia Prolinfocítica
- Leucemia Linfocítica Crônica Refratária
- Linfoma Difuso de Células Grandes Estágio III Adulto
- Linfoma Folicular Estágio III Grau 1
- Linfoma folicular estágio III grau 2
- Linfoma folicular de grau 3 estágio III
- Linfoma de células do manto estágio III
- Linfoma Difuso de Células Grandes Adulto Estádio IV
- Linfoma Folicular de Grau 1 Estágio IV
- Linfoma Folicular de Grau 2 Estágio IV
- Linfoma Folicular de Grau 3 Estágio IV
- Linfoma de células do manto estágio IV
- Leucemia Linfoblástica Aguda de Células B do Adulto
- Leucemia Linfocítica Crônica Estágio III
- Leucemia Linfocítica Crônica Estágio IV
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Objetivos primários:
1. Avaliar a segurança e a viabilidade de uma única dose alvo de 5 vezes 10e9 células totais, faixa aceitável de 1,5 vezes 10e7 a 5 vezes 10e9 células totais compostas por células CART-19 autólogas que expressam o TCR zeta e 4-1 BB coestimulatório domínio.
Objetivos secundários:
- Prova do mecanismo: determine se CAR de 2ª geração expressando domínios de co-estimulação 4-1BB melhoraram a persistência em pacientes.
- Prova de conceito: determinar os efeitos de CART-19 na expressão de CD19 in vivo.
- Comprovação de bioatividade: Avaliar alterações em fatores imunes solúveis sistêmicos em pacientes
- Prova de bioatividade: avaliar o impacto do tratamento com CART19 na carga tumoral
- Explorar se as células CART-19 retêm atividade antitumoral in vivo.
- Determine se a imunidade do hospedeiro se desenvolve contra o CART-19.
- Caracterize os subconjuntos relativos de células T CART-19 (Tcm, Tem e Treg).
- Descrever as taxas de sobrevivência e resposta
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Abramson Cancer Center of The University of Pennsylvania
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Inclusão
- Indivíduos do sexo masculino e feminino com malignidades de células B CD19+ em pacientes sem opções de tratamento curativo disponíveis (como SCT autólogo ou alogênico) que têm prognóstico limitado (sobrevida de vários meses a < 2 anos) com terapias atualmente disponíveis serão inscritos
- Leucemia ou linfoma CD19+
- ALL em CR2 ou CR3 e não elegível para SCT alogênico devido à idade, doença comórbida ou falta de familiar disponível ou doador não aparentado
- Linfoma folicular, previamente identificado como CD19+:
- Pelo menos 2 regimes de quimioterapia combinados anteriores (não incluindo terapia de anticorpo monoclonal de agente único (Rituxan)
- Doença estágio III-IV
- Menos de 1 ano entre a última quimioterapia e a progressão (i.e. intervalo livre de progressão mais recente < 1 ano)
- Resposta à doença ou estável após a terapia mais recente (quimioterapia, MoAb, etc.)
- LLC:
- Pelo menos 2 regimes de quimioterapia anteriores (não incluindo terapia de anticorpo monoclonal de agente único (Rituxan). Pacientes com doença de alto risco manifestada por deleção do cromossomo 17p serão elegíveis se não conseguirem alcançar uma CR para a terapia inicial ou progredir dentro de 2 anos de 1 antes
- Menos de 2 anos entre a última quimioterapia e a progressão (i.e. intervalo livre de progressão mais recente < 2 anos)
- Não elegível ou apropriado para SCT alogênico convencional
- Os pacientes que atingirem apenas uma resposta parcial ao FCR como terapia inicial serão elegíveis.
- Linfoma de células do manto:
- Além do 1º CR com doença recidivante ou persistente e não elegível ou apropriado para SCT alogênico ou autólogo convencional
- Resposta à doença ou estável após a terapia mais recente (quimioterapia, MoAb, etc...)
- Recidiva após SCT autólogo prévio
- Leucemia prolinfocítica de células B (PLL) com doença recidivante ou residual após pelo menos 1 terapia anterior e não elegível para SCT alogênico
- Linfoma difuso de grandes células, previamente identificado como CD19+:
- Doença residual após terapia primária e não elegível para SCT autólogo
- Recidiva após SCT autólogo prévio
- Além do 1º CR com doença recidivante ou persistente e não elegível ou apropriado para SCT alogênico ou autólogo convencional
- Sobrevida esperada > 12 semanas
- Creatinina < 2,5 mg/dl
- ALT/AST < 3x normal
- Bilirrubina < 2,0 mg/dl
- Qualquer recidiva após SCT autólogo anterior tornará o paciente elegível, independentemente de outra terapia anterior
- Acesso venoso adequado para aférese e sem outras contraindicações para leucaférese
- O consentimento informado voluntário é dado
Exclusão
- Mulheres grávidas ou lactantes
- A segurança desta terapia em nascituros não é conhecida
- Participantes do estudo do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado dentro de 48 horas antes da infusão
- Infecção ativa descontrolada
- Infecção ativa por hepatite B ou hepatite C
- Uso concomitante de esteroides sistêmicos. O uso recente ou atual de esteroides inalatórios não é excludente
- Tratamento anterior com qualquer produto de terapia genética
- A avaliação de viabilidade durante a triagem demonstra < 30% de transdução de linfócitos alvo ou expansão insuficiente (< 5 vezes) em resposta à co-estimulação de CD3/CD28
- Qualquer distúrbio médico ativo descontrolado que impeça a participação conforme descrito
- infecção pelo HIV
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: CART-19 LLC
CART-19 (células T autólogas transduzidas com vetor CD19 TCR-ζ/4-1BB) administrado como uma infusão IV nos dias 0, 1, 2 e 11 na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Dose total mínima/máxima: 1,5x10 ^7 / 5x10^9 administrado a pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) e leucemia linfoblástica aguda (ALL).
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Células T autólogas purificadas das células mononucleares do sangue periférico de indivíduos, transduzidas com vetor lentiviral TCR-ζ/4-1BB, expandidas in vitro e depois congeladas para administração futura.
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Experimental: CARRINHO-19 TODOS
CART-19 (células T autólogas transduzidas com vetor CD19 TCR-ζ/4-1BB) administrado como uma infusão IV nos dias 0, 1, 2 e 11 na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Dose total mínima/máxima: 1,5x10 ^7 / 5x10^9 administrado a pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) e leucemia linfoblástica aguda (ALL).
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Células T autólogas purificadas das células mononucleares do sangue periférico de indivíduos, transduzidas com vetor lentiviral TCR-ζ/4-1BB, expandidas in vitro e depois congeladas para administração futura.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: 5 anos
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5 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resumo geral da resposta
Prazo: 5 anos
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As avaliações de eficácia para ALL foram realizadas com base nos critérios morfológicos da medula óssea e do sangue e nos achados do exame físico. As definições de resposta são baseadas principalmente nos critérios de resposta padronizados definidos pelas Diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (NCCN, 2013 v.1). As avaliações de eficácia para LLC foram baseadas em linfadenopatia, hepatomegalia, esplenomegalia, medula óssea e avaliações morfológicas e laboratoriais do sangue. Os critérios de resposta são consistentes com as Diretrizes da NCCN Versão 2.2012 CLL/SLL, que se baseia nas revisões do International Workshop Group on CLL (IWCLL) de 2008 das diretrizes originais para avaliar a resposta à doença lançadas em 1996 pelo Grupo de Trabalho do Instituto Nacional do Câncer (NCI/ WG). |
5 anos
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Noelle Frey, MD, Abramson Cancer Center at Penn Medicine
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- van Bruggen JAC, Martens AWJ, Fraietta JA, Hofland T, Tonino SH, Eldering E, Levin MD, Siska PJ, Endstra S, Rathmell JC, June CH, Porter DL, Melenhorst JJ, Kater AP, van der Windt GJW. Chronic lymphocytic leukemia cells impair mitochondrial fitness in CD8+ T cells and impede CAR T-cell efficacy. Blood. 2019 Jul 4;134(1):44-58. doi: 10.1182/blood.2018885863. Epub 2019 May 10.
- Frey NV, Shaw PA, Hexner EO, Pequignot E, Gill S, Luger SM, Mangan JK, Loren AW, Perl AE, Maude SL, Grupp SA, Shah NN, Gilmore J, Lacey SF, Melenhorst JJ, Levine BL, June CH, Porter DL. Optimizing Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Adults With Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):415-422. doi: 10.1200/JCO.19.01892. Epub 2019 Dec 9.
- Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, Chew A, Gonzalez VE, Zheng Z, Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, Rheingold SR, Shen A, Teachey DT, Levine BL, June CH, Porter DL, Grupp SA. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17. doi: 10.1056/NEJMoa1407222. Erratum In: N Engl J Med. 2016 Mar 10;374(10):998.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Atributos da doença
- Leucemia de Células B
- Linfoma de Células B
- Doença crônica
- Linfoma
- Linfoma Folicular
- Linfoma de Células B Grandes Difuso
- Leucemia
- Recorrência
- Linfoma Não-Hodgkin
- Linfoma de Células do Manto
- Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras
- Leucemia Linfocítica Crônica de Células B
- Leucemia Linfóide
- Leucemia Prolinfocítica
Outros números de identificação do estudo
- UPCC04409, 809517
- NCI-2009-01357
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Ensaios clínicos em CART-19
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Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology...RecrutamentoLeucemia mielóide agudaChina
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Fujian Medical UniversityDesconhecido
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University of PennsylvaniaConcluídoPacientes adultos com LLC recidivante ou refratária (3ª linha) ou SLLEstados Unidos
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University of PennsylvaniaConcluídoLinfoma de Células B | Leucemia de Células BEstados Unidos
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University of PennsylvaniaConcluídoPacientes com LLA de células B, recidivantes ou refratários, sem opções de tratamento curativo disponíveisEstados Unidos
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University of PennsylvaniaRescindido
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Beijing Sanwater Biological Technology Co., Ltd.DesconhecidoLeucemia linfoblástica agudaChina
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Fujian Medical UniversityDesconhecidoLinfoma de células B recidivante ou refratárioChina
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The Affiliated Hospital of the Chinese Academy...DesconhecidoLeucemia Linfocítica AgudaChina
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