CART19治疗对化疗耐药或难治的B细胞白血病或淋巴瘤
在化疗耐药或难治性 CD19+ 白血病和淋巴瘤患者中重定向自体 T 细胞的初步研究，该 T 细胞被设计为含有附着于 TCR 和 4-1BB 信号域的抗 CD19
这是一项试点/第一阶段、单臂、单中心、开放标签研究，旨在确定 CART19 (CTL019) 在化疗耐药或难治性 CD19+ 白血病和淋巴瘤受试者中的安全性、有效性和细胞动力学。 该研究包括三个阶段：
1) 筛选阶段，然后是 2) 干预/治疗阶段，包括单采血液成分术、淋巴细胞清除化疗（由研究者确定并基于受试者的疾病负担和组织学，以及之前接受的化疗史）、CTL019 输注，通过骨髓抽吸或淋巴结活检（可选，视情况而定）收集肿瘤，以及 3) 后续阶段。
受试者的 T 细胞对 CTL019 制造的适用性在研究开始时确定。
对具有足够 T 细胞的受试者进行白细胞分离以获得大量用于 CTL019 制造的外周血单核细胞。 从外周血单个核细胞中纯化出 T 细胞，用 TCR-ζ/4-1BB 慢病毒载体转导，在体外扩增，然后冷冻以备将来给药。 与成功制造 T 细胞的受试者数量相比，T 细胞收集、扩增或制造不充分的受试者数量是衡量本研究可行性的主要指标。
除非有禁忌症并且根据之前的化疗在医学上不可取，否则在 CTL019 输注之前对受试者进行预处理化疗。 化疗在计划输注第一剂 CTL019 前 1 至 4 天完成。
多达 20 名患有 CD19+ 白血病或淋巴瘤的可评估受试者计划接受 CTL019 给药。 单次剂量的 CTL019（由大约 5x10^9 个细胞组成，输注 1.5x10^7 个 CTL019 细胞的最小可接受剂量）将作为分数（总数的 10%、30% 和 60%）给予受试者剂量）在第 0、1 和 2 天。最初允许在第 11 至 14 天向受试者给予第二个 100% 剂量的 CTL019，前提是他们对第一个剂量有足够的耐受性并且制造了足够的 CTL019。
研究概览
地位
条件
- 复发性成人弥漫性大细胞淋巴瘤
- 复发性 1 级滤泡性淋巴瘤
- 复发性 2 级滤泡性淋巴瘤
- 复发性 3 级滤泡性淋巴瘤
- 复发性套细胞淋巴瘤
- 造血/淋巴癌
- 缓解期成人急性淋巴细胞白血病
- B细胞慢性淋巴细胞白血病
- 幼淋巴细胞白血病
- 难治性慢性淋巴细胞白血病
- III 期成人弥漫性大细胞淋巴瘤
- III 期 1 级滤泡性淋巴瘤
- III 期 2 级滤泡性淋巴瘤
- III 期 3 级滤泡性淋巴瘤
- III 期套细胞淋巴瘤
- IV 期成人弥漫性大细胞淋巴瘤
- IV 期 1 级滤泡性淋巴瘤
- IV 期 2 级滤泡性淋巴瘤
- IV 期 3 级滤泡性淋巴瘤
- IV 期套细胞淋巴瘤
- B 细胞成人急性淋巴细胞白血病
- III期慢性淋巴细胞白血病
- IV 期慢性淋巴细胞白血病
干预/治疗
详细说明
主要目标：
1. 评估 5 倍 10e9 总细胞的单靶剂量的安全性和可行性，可接受范围为 1.5 倍 10e7 至 5 倍 10e9 总细胞，由表达 TCR zeta 和 4-1 BB 共刺激的自体 CART-19 细胞组成领域。
次要目标：
- 机制证明：确定表达 4-1BB 共刺激结构域的第二代 CAR 是否改善了患者的持久性。
- 概念验证：确定 CART-19 对体内 CD19 表达的影响。
- 生物活性证明：评估患者全身可溶性免疫因子的变化
- 生物活性证明：评估 CART19 治疗对肿瘤负荷的影响
- 探索 CART-19 细胞是否在体内保持抗肿瘤活性。
- 确定宿主是否对 CART-19 产生免疫力。
- 表征 CART-19 T 细胞（Tcm、Tem 和 Treg）的相关子集。
- 描述生存率和反应率
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
包容
- 将招募患有 CD19+ B 细胞恶性肿瘤的男性和女性受试者，这些患者没有可用的治愈性治疗选择（例如自体或同种异体 SCT）且预后有限（几个月至 < 2 年的生存期），目前可用的疗法将被纳入
- CD19+ 白血病或淋巴瘤
- ALL 处于 CR2 或 CR3，并且由于年龄、合并症或缺乏可用的家庭成员或无关供体而不适合同种异体 SCT
- 滤泡性淋巴瘤，以前被鉴定为 CD19+：
- 至少 2 种既往联合化疗方案（不包括单药单克隆抗体 (Rituxan) 治疗
- III-IV 期疾病
- 最后一次化疗和进展之间的时间不到 1 年（即 最近无进展间期 < 1 年）
- 在最近的治疗（化疗、MoAb 等）后疾病有反应或稳定
- 慢性淋巴细胞白血病：
- 至少 2 种既往化疗方案（不包括单药单克隆抗体 (Rituxan) 治疗。 如果患有 17p 染色体缺失的高危疾病患者未能达到初始治疗的 CR 或在 1 之前的 2 年内进展，则他们将符合资格
- 最后一次化疗和进展之间的时间少于 2 年（即 最近的无进展间期 < 2 年）
- 不符合或不适合常规同种异体 SCT
- 对 FCR 作为初始治疗仅获得部分反应的患者将符合条件。
- 套细胞淋巴瘤：
- 超过第一次 CR 并伴有复发或持续性疾病且不符合或不适合常规同种异体或自体 SCT
- 在最近的治疗（化疗、MoAb 等...）后疾病有反应或稳定
- 既往自体 SCT 后复发
- B 细胞幼淋巴细胞白血病 (PLL) 在至少 1 次既往治疗后出现复发或残留病灶且不符合同种异体 SCT 的条件
- 弥漫性大细胞淋巴瘤，以前被鉴定为 CD19+：
- 主要治疗后有残留病灶且不符合自体干细胞移植的条件
- 既往自体 SCT 后复发
- 超过第一次 CR 并伴有复发或持续性疾病且不符合或不适合常规同种异体或自体 SCT
- 预期生存期 > 12 周
- 肌酐 < 2.5 毫克/分升
- ALT/AST < 3 倍正常值
- 胆红素 < 2.0 毫克/分升
- 先前自体 SCT 后的任何复发都将使患者符合条件，无论先前是否接受过其他治疗
- 单采术有足够的静脉通路，无白细胞分离术的其他禁忌症
- 自愿知情同意
排除
- 孕妇或哺乳期妇女
- 这种疗法对未出生婴儿的安全性尚不清楚
- 具有生殖潜力的女性研究参与者必须在输注前 48 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验
- 不受控制的活动性感染
- 活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染
- 同时使用全身性类固醇。 最近或目前使用吸入类固醇并不是排他性的
- 以前接受过任何基因治疗产品的治疗
- 筛选期间的可行性评估表明目标淋巴细胞的转导率 < 30%，或对 CD3/CD28 共刺激的反应扩增不足（< 5 倍）
- 任何不受控制的活动性医学障碍，如概述的那样会妨碍参与
- 艾滋病毒感染
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：CART-19慢性淋巴细胞白血病
CART-19（用 CD19 TCR-ζ/4-1BB 载体转导的自体 T 细胞）在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，在第 0、1、2 和 11 天进行静脉输注。最小/最大总剂量：1.5x10 ^7 / 5x10^9 给予慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者。
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从受试者的外周血单个核细胞中纯化的自体T细胞，用TCR-ζ/4-1BB慢病毒载体转导，体外扩增，然后冷冻以备将来使用。
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实验性的：CART-19 全部
CART-19（用 CD19 TCR-ζ/4-1BB 载体转导的自体 T 细胞）在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，在第 0、1、2 和 11 天进行静脉输注。最小/最大总剂量：1.5x10 ^7 / 5x10^9 给予慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者。
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从受试者的外周血单个核细胞中纯化的自体T细胞，用TCR-ζ/4-1BB慢病毒载体转导，体外扩增，然后冷冻以备将来使用。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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出现不良事件的参与者人数
大体时间：5年
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5年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总体反应总结
大体时间：5年
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ALL 的疗效评估是根据骨髓和血液形态学标准以及体格检查结果进行的。 缓解的定义主要基于美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南（NCCN，2013 v.1）定义的标准化缓解标准。 CLL 的疗效评估基于淋巴结肿大、肝肿大、脾肿大、骨髓和血液形态学和实验室评估。 反应标准与 NCCN 指南版本 2.2012 CLL/SLL 一致，该指南基于 2008 年国际 CLL 工作组 (IWCLL) 对 1996 年美国国家癌症研究所工作组 (NCI/NCI/工作组）。 |
5年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Noelle Frey, MD、Abramson Cancer Center at Penn Medicine
出版物和有用的链接
一般刊物
- van Bruggen JAC, Martens AWJ, Fraietta JA, Hofland T, Tonino SH, Eldering E, Levin MD, Siska PJ, Endstra S, Rathmell JC, June CH, Porter DL, Melenhorst JJ, Kater AP, van der Windt GJW. Chronic lymphocytic leukemia cells impair mitochondrial fitness in CD8+ T cells and impede CAR T-cell efficacy. Blood. 2019 Jul 4;134(1):44-58. doi: 10.1182/blood.2018885863. Epub 2019 May 10.
- Frey NV, Shaw PA, Hexner EO, Pequignot E, Gill S, Luger SM, Mangan JK, Loren AW, Perl AE, Maude SL, Grupp SA, Shah NN, Gilmore J, Lacey SF, Melenhorst JJ, Levine BL, June CH, Porter DL. Optimizing Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Adults With Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):415-422. doi: 10.1200/JCO.19.01892. Epub 2019 Dec 9.
- Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, Chew A, Gonzalez VE, Zheng Z, Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, Rheingold SR, Shen A, Teachey DT, Levine BL, June CH, Porter DL, Grupp SA. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17. doi: 10.1056/NEJMoa1407222. Erratum In: N Engl J Med. 2016 Mar 10;374(10):998.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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CART-19的临床试验
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Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology...招聘中
-
University of Sao PauloHospital das Clínicas de Ribeirão Preto; Blood Center of Ribeirao Preto尚未招聘
-
University of Pennsylvania完全的
-
University of Pennsylvania完全的复发性或难治性 B 细胞 ALL 患者，没有可用的治疗方案美国