CART19 para tratar la leucemia o el linfoma de células B resistentes o refractarios a la quimioterapia
Estudio piloto de células T autólogas redirigidas diseñadas para contener anti-CD19 unido a TCR y dominios de señalización 4-1BB en pacientes con leucemia y linfoma CD19+ resistentes o refractarios a la quimioterapia
Este es un estudio piloto/fase I, de un solo brazo, de un solo centro, de etiqueta abierta para determinar la seguridad, la eficacia y la cinética celular de CART19 (CTL019) en pacientes con leucemia y linfoma CD19+ resistentes o refractarios a la quimioterapia. El estudio consta de tres Fases:
1) una fase de selección, seguida de 2) una fase de intervención/tratamiento que consta de aféresis, quimioterapia de eliminación de linfocitos (determinada por el investigador y basada en la carga de la enfermedad y la histología del sujeto, así como en el historial de quimioterapia anterior recibido), infusiones de CTL019, recogida del tumor mediante aspiración de médula ósea o biopsia de ganglio linfático (opcional, según disponibilidad), y 3) una Fase de Seguimiento.
La idoneidad de las células T de los sujetos para la fabricación de CTL019 se determinó al inicio del estudio.
Los sujetos con células T adecuadas se sometieron a leucoféresis para obtener un gran número de células mononucleares de sangre periférica para la fabricación de CTL019. Las células T se purificaron a partir de células mononucleares de sangre periférica, se transdujeron con el vector lentiviral TCR-ζ/4-1BB, se expandieron in vitro y luego se congelaron para una futura administración. El número de sujetos que tuvieron recolecciones, expansión o fabricación de células T inadecuadas en comparación con el número de sujetos a los que se les fabricaron células T con éxito es una medida principal de viabilidad de este estudio.
A menos que esté contraindicado y no sea médicamente recomendable en base a la quimioterapia previa, los sujetos recibieron quimioterapia de acondicionamiento antes de la infusión de CTL019. La quimioterapia se completó de 1 a 4 días antes de la infusión planificada de la primera dosis de CTL019.
Se planeó administrar CTL019 a hasta 20 sujetos evaluables con leucemia o linfoma CD19+. Se debía administrar una dosis única de CTL019 (que constaba de aproximadamente 5x10^9 células totales, con una dosis mínima aceptable para infusión de 1,5x10^7 células CTL019) a los sujetos en forma de fracciones (10 %, 30 % y 60 % del total dosis) en los días 0, 1 y 2. Inicialmente, se permitió administrar una segunda dosis al 100 % de CTL019 en los días 11 a 14 a los sujetos, siempre que tuvieran una tolerancia adecuada a la primera dosis y se fabricara suficiente CTL019.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
- Linfoma difuso de células grandes en adultos recidivante
- Linfoma folicular de grado 1 recidivante
- Linfoma folicular de grado 2 recidivante
- Linfoma folicular de grado 3 recidivante
- Linfoma de células del manto recidivante
- Cáncer hematopoyético/linfoide
- Leucemia linfoblástica aguda en adultos en remisión
- Leucemia linfocítica crónica de células B
- Leucemia prolinfocítica
- Leucemia linfocítica crónica refractaria
- Linfoma difuso de células grandes en adultos en estadio III
- Linfoma folicular de grado 1 en estadio III
- Linfoma folicular de grado 2 en estadio III
- Linfoma folicular de grado 3 en estadio III
- Linfoma de células del manto en estadio III
- Linfoma difuso de células grandes en adultos en estadio IV
- Linfoma folicular de grado 1 en estadio IV
- Linfoma folicular de grado 2 en estadio IV
- Linfoma folicular de grado 3 en estadio IV
- Linfoma de células del manto en estadio IV
- Leucemia linfoblástica aguda de células B en adultos
- Leucemia linfocítica crónica en estadio III
- Leucemia linfocítica crónica en estadio IV
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivos principales:
1. Evaluar la seguridad y viabilidad de una dosis diana única de 5 veces 10e9 células totales, rango aceptable de 1,5 veces 10e7 a 5 veces 10e9 células totales compuestas de células CART-19 autólogas que expresan el TCR zeta y 4-1 BB coestimuladoras dominio.
Objetivos secundarios:
- Prueba del mecanismo: determinar si CAR de segunda generación que expresa dominios de coestimulación 4-1BB ha mejorado la persistencia en los pacientes.
- Prueba de concepto: determinar los efectos de CART-19 en la expresión de CD19 in vivo.
- Prueba de bioactividad: Evaluar cambios en factores inmunes solubles sistémicos en pacientes
- Prueba de bioactividad: evalúe el impacto del tratamiento con CART19 en la carga tumoral
- Explore si las células CART-19 conservan la actividad antitumoral in vivo.
- Determine si se desarrolla inmunidad del huésped contra CART-19.
- Caracterice los subconjuntos relativos de células T CART-19 (Tcm, Tem y Treg).
- Describir las tasas de supervivencia y respuesta.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Inclusión
- Se inscribirán sujetos masculinos y femeninos con neoplasias malignas de células B CD19+ en pacientes sin opciones de tratamiento curativo disponibles (como SCT autólogo o alogénico) que tienen un pronóstico limitado (varios meses a < 2 años de supervivencia) con las terapias disponibles actualmente.
- Leucemia o linfoma CD19+
- LLA en CR2 o CR3 y no elegible para SCT alogénico debido a la edad, enfermedad comórbida o falta de un familiar disponible o donante no emparentado
- Linfoma folicular, previamente identificado como CD19+:
- Al menos 2 regímenes previos de quimioterapia combinada (sin incluir la terapia con anticuerpos monoclonales de agente único (Rituxan)
- Enfermedad en estadio III-IV
- Menos de 1 año entre la última quimioterapia y la progresión (es decir, intervalo libre de progresión más reciente < 1 año)
- Enfermedad que responde o estable después de la terapia más reciente (quimioterapia, MoAb, etc.)
- LLC:
- Al menos 2 regímenes de quimioterapia previos (sin incluir la terapia con anticuerpos monoclonales de agente único (Rituxan). Los pacientes con enfermedad de alto riesgo manifestada por deleción del cromosoma 17p serán elegibles si no logran una RC para la terapia inicial o progresan dentro de los 2 años de 1 anterior.
- Menos de 2 años entre la última quimioterapia y la progresión (es decir, intervalo libre de progresión más reciente < 2 años)
- No elegible o apropiado para SCT alogénico convencional
- Los pacientes que logren solo una respuesta parcial a FCR como terapia inicial serán elegibles.
- Linfoma de células del manto:
- Más allá de la 1. RC con enfermedad recidivante o persistente y no elegible o apropiado para SCT alogénico o autólogo convencional
- Enfermedad que responde o estable después de la terapia más reciente (quimioterapia, MoAb, etc...)
- Recaído después de SCT autólogo previo
- Leucemia prolinfocítica de células B (PLL) con enfermedad recidivante o residual después de al menos 1 terapia previa y no elegible para SCT alogénico
- Linfoma difuso de células grandes, previamente identificado como CD19+:
- Enfermedad residual después de la terapia primaria y no elegible para SCT autólogo
- Recaído después de SCT autólogo previo
- Más allá de la primera RC con enfermedad recidivante o persistente y no elegible o apropiado para SCT alogénico o autólogo convencional
- Supervivencia esperada > 12 semanas
- Creatinina < 2,5 mg/dl
- ALT/AST < 3x normal
- Bilirrubina < 2,0 mg/dl
- Cualquier recaída después de un SCT autólogo previo hará que el paciente sea elegible independientemente de otra terapia previa
- Acceso venoso adecuado para la aféresis y sin otras contraindicaciones para la leucoféresis
- Se da consentimiento informado voluntario
Exclusión
- Mujeres embarazadas o lactantes
- Se desconoce la seguridad de esta terapia en fetos.
- Las mujeres participantes del estudio con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada dentro de las 48 horas anteriores a la infusión.
- Infección activa no controlada
- Infección activa por hepatitis B o hepatitis C
- Uso concurrente de esteroides sistémicos. El uso reciente o actual de esteroides inhalados no es excluyente
- Tratamiento previo con algún producto de terapia génica
- La evaluación de factibilidad durante la selección demuestra < 30 % de transducción de linfocitos objetivo o expansión insuficiente (< 5 veces) en respuesta a la coestimulación de CD3/CD28
- Cualquier trastorno médico activo no controlado que impida la participación como se describe
- infección por VIH
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: CART-19 CLL
CART-19 (células T autólogas transducidas con el vector CD19 TCR-ζ/4-1BB) administrado como infusión IV los días 0, 1, 2 y 11 en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Dosis total mínima/máxima: 1,5x10 ^7 / 5x10^9 administrado a pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).
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Células T autólogas purificadas a partir de células mononucleares de sangre periférica de sujetos, transducidas con el vector lentiviral TCR-ζ/4-1BB, expandidas in vitro y luego congeladas para administración futura.
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Experimental: CARRITO-19 TODO
CART-19 (células T autólogas transducidas con el vector CD19 TCR-ζ/4-1BB) administrado como infusión IV los días 0, 1, 2 y 11 en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Dosis total mínima/máxima: 1,5x10 ^7 / 5x10^9 administrado a pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia linfoblástica aguda (LLA).
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Células T autólogas purificadas a partir de células mononucleares de sangre periférica de sujetos, transducidas con el vector lentiviral TCR-ζ/4-1BB, expandidas in vitro y luego congeladas para administración futura.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 5 años
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5 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Resumen de respuesta general
Periodo de tiempo: 5 años
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Las evaluaciones de eficacia para la LLA se realizaron según los criterios morfológicos de la médula ósea y la sangre y los hallazgos del examen físico. Las definiciones de respuesta se basan principalmente en los criterios de respuesta estandarizados definidos por las Pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) (NCCN, 2013 v.1). Las evaluaciones de eficacia para la LLC se basaron en linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, médula ósea y evaluaciones morfológicas y de laboratorio en sangre. Los criterios de respuesta son consistentes con las Pautas de NCCN Versión 2.2012 CLL/SLL, que se basan en las revisiones del Grupo de trabajo internacional sobre CLL (IWCLL) de 2008 de las pautas originales para evaluar la respuesta a la enfermedad publicadas en 1996 por el Grupo de trabajo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI/ GT). |
5 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Noelle Frey, MD, Abramson Cancer Center at Penn Medicine
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- van Bruggen JAC, Martens AWJ, Fraietta JA, Hofland T, Tonino SH, Eldering E, Levin MD, Siska PJ, Endstra S, Rathmell JC, June CH, Porter DL, Melenhorst JJ, Kater AP, van der Windt GJW. Chronic lymphocytic leukemia cells impair mitochondrial fitness in CD8+ T cells and impede CAR T-cell efficacy. Blood. 2019 Jul 4;134(1):44-58. doi: 10.1182/blood.2018885863. Epub 2019 May 10.
- Frey NV, Shaw PA, Hexner EO, Pequignot E, Gill S, Luger SM, Mangan JK, Loren AW, Perl AE, Maude SL, Grupp SA, Shah NN, Gilmore J, Lacey SF, Melenhorst JJ, Levine BL, June CH, Porter DL. Optimizing Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for Adults With Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):415-422. doi: 10.1200/JCO.19.01892. Epub 2019 Dec 9.
- Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, Chew A, Gonzalez VE, Zheng Z, Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, Rheingold SR, Shen A, Teachey DT, Levine BL, June CH, Porter DL, Grupp SA. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17. doi: 10.1056/NEJMoa1407222. Erratum In: N Engl J Med. 2016 Mar 10;374(10):998.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Atributos de la enfermedad
- Leucemia de células B
- Linfoma de células B
- Enfermedad crónica
- Linfoma
- Linfoma Folicular
- Linfoma de células B grandes, difuso
- Leucemia
- Reaparición
- Linfoma No Hodgkin
- Linfoma De Células Del Manto
- Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras
- Leucemia Linfocítica Crónica De Células B
- Leucemia Linfoide
- Leucemia Prolinfocítica
Otros números de identificación del estudio
- UPCC04409, 809517
- NCI-2009-01357
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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