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CART19 zur Behandlung von B-Zell-Leukämie oder Lymphomen, die gegenüber einer Chemotherapie resistent oder refraktär sind

20. Juni 2023 aktualisiert von: University of Pennsylvania

Pilotstudie mit umgeleiteten autologen T-Zellen, die so konstruiert sind, dass sie Anti-CD19 enthalten, das an TCR- und 4-1BB-Signaldomänen gebunden ist, bei Patienten mit Chemotherapie-resistenter oder refraktärer CD19+-Leukämie und Lymphom

Dies ist eine einarmige, offene Pilot-/Phase-I-Studie mit einem Zentrum zur Bestimmung der Sicherheit, Wirksamkeit und Zellkinetik von CART19 (CTL019) bei Patienten mit chemotherapieresistenter oder refraktärer CD19+-Leukämie und Lymphomen. Die Studie besteht aus drei Phasen:

1) eine Screening-Phase, gefolgt von 2) einer Interventions-/Behandlungsphase, bestehend aus Apherese, lymphodepletierender Chemotherapie (vom Prüfer festgelegt und basierend auf der Krankheitslast und Histologie des Patienten sowie auf der vorherigen Chemotherapie-Anamnese), Infusionen von CTL019, Tumorentnahme durch Knochenmarksaspiration oder Lymphknotenbiopsie (optional, je nach Verfügbarkeit) und 3) eine Nachbeobachtungsphase.

Die Eignung der T-Zellen der Probanden für die CTL019-Herstellung wurde bei Studieneintritt bestimmt.

Probanden mit ausreichend T-Zellen wurden einer Leukapherese unterzogen, um eine große Anzahl mononukleärer Zellen des peripheren Blutes für die CTL019-Herstellung zu erhalten. Die T-Zellen wurden aus den mononukleären Zellen des peripheren Blutes gereinigt, mit dem lentiviralen Vektor TCR-ζ/4-1BB transduziert, in vitro expandiert und dann für die zukünftige Verabreichung eingefroren. Die Anzahl der Probanden, bei denen die Sammlung, Erweiterung oder Herstellung von T-Zellen unzureichend war, verglichen mit der Anzahl der Probanden, bei denen T-Zellen erfolgreich hergestellt wurden, ist ein primäres Maß für die Durchführbarkeit dieser Studie.

Sofern keine Kontraindikation vorliegt und aufgrund einer vorangegangenen Chemotherapie medizinisch nicht ratsam ist, erhielten die Probanden vor der CTL019-Infusion eine konditionierende Chemotherapie. Die Chemotherapie wurde 1 bis 4 Tage vor der geplanten Infusion der ersten Dosis CTL019 abgeschlossen.

Bis zu 20 auswertbare Probanden mit CD19+-Leukämie oder -Lymphom sollten CTL019 erhalten. Eine Einzeldosis CTL019 (bestehend aus ca. 5x10^9 Gesamtzellen, mit einer akzeptablen Mindestdosis für die Infusion von 1,5x10^7 CTL019-Zellen) sollte den Probanden in Fraktionen (10 %, 30 % und 60 % der Gesamtzahl) verabreicht werden Dosis) an Tag 0, 1 und 2. Eine zweite 100 %-Dosis von CTL019 durfte den Probanden zunächst an Tag 11 bis 14 verabreicht werden, vorausgesetzt, sie hatten eine ausreichende Verträglichkeit gegenüber der ersten Dosis und es wurde ausreichend CTL019 hergestellt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hauptziele:

1. Um die Sicherheit und Durchführbarkeit einer einzelnen Zieldosis von 5 mal 10e9 Gesamtzellen zu bewerten, akzeptabler Bereich von 1,5 mal 10e7 bis 5 mal 10e9 Gesamtzellen, bestehend aus autologen CART-19-Zellen, die das TCR-Zeta und 4-1 BB kostimulatorisch exprimieren Domain.

Sekundäre Ziele:

  1. Nachweis des Mechanismus: Stellen Sie fest, ob CAR der 2. Generation, die 4-1BB-Kostimulationsdomänen exprimieren, die Persistenz bei Patienten verbessert hat.
  2. Proof of Concept: Bestimmen Sie die Auswirkungen von CART-19 auf die CD19-Expression in vivo.
  3. Nachweis der Bioaktivität: Bewerten Sie Veränderungen systemischer löslicher Immunfaktoren bei Patienten
  4. Nachweis der Bioaktivität: Bewerten Sie den Einfluss der CART19-Behandlung auf die Tumorlast
  5. Untersuchen Sie, ob CART-19-Zellen in vivo ihre Antitumoraktivität behalten.
  6. Stellen Sie fest, ob sich eine Wirtsimmunität gegen CART-19 entwickelt.
  7. Charakterisieren Sie die relativen Untergruppen der CART-19-T-Zellen (Tcm, Tem und Treg).
  8. Beschreiben Sie die Überlebens- und Rücklaufquoten

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

26

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
        • Abramson Cancer Center of The University of Pennsylvania

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Aufnahme

  • Es werden männliche und weibliche Probanden mit malignen CD19+-B-Zell-Erkrankungen bei Patienten ohne verfügbare kurative Behandlungsoptionen (wie autologe oder allogene SZT) aufgenommen, die mit derzeit verfügbaren Therapien eine begrenzte Prognose (mehrere Monate bis < 2 Jahre Überleben) haben
  • CD19+-Leukämie oder Lymphom
  • ALL in CR2 oder CR3 und aufgrund des Alters, einer komorbiden Erkrankung oder des Mangels an verfügbaren Familienmitgliedern oder nicht verwandten Spendern nicht für eine allogene SCT geeignet
  • Follikuläres Lymphom, zuvor als CD19+ identifiziert:
  • Mindestens 2 vorangegangene Kombinations-Chemotherapien (ohne Einzelwirkstofftherapie mit monoklonalen Antikörpern (Rituxan).
  • Erkrankung im Stadium III-IV
  • Weniger als 1 Jahr zwischen der letzten Chemotherapie und dem Fortschreiten (d. h. letztes progressionsfreies Intervall < 1 Jahr)
  • Ansprechende oder stabile Erkrankung nach der letzten Therapie (Chemotherapie, MoAb usw.)
  • CLL:
  • Mindestens 2 vorangegangene Chemotherapien (ohne Einzelwirkstofftherapie mit monoklonalen Antikörpern (Rituxan). Patienten mit einer Hochrisikoerkrankung, die sich durch die Deletion des Chromosoms 17p manifestiert, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie innerhalb von 2 Jahren nach 1 Jahr keine CR zur Ersttherapie erreichen oder keine Fortschritte machen
  • Weniger als 2 Jahre zwischen der letzten Chemotherapie und dem Fortschreiten (d. h. letztes progressionsfreies Intervall < 2 Jahre)
  • Für eine konventionelle allogene SCT nicht geeignet oder geeignet
  • Patienten, die auf FCR als Ersttherapie nur teilweise ansprechen, kommen in Frage.
  • Mantelzelllymphom:
  • Über die 1. CR hinaus mit rezidivierender oder persistierender Erkrankung und nicht geeignet oder geeignet für eine konventionelle allogene oder autologe SZT
  • Ansprechende oder stabile Erkrankung nach der letzten Therapie (Chemotherapie, MoAb usw.)
  • Rückfall nach vorheriger autologer SCT
  • B-Zell-Prolymphozytäre Leukämie (PLL) mit Rückfall oder Resterkrankung nach mindestens einer vorherigen Therapie und nicht für eine allogene SCT geeignet
  • Diffuses großzelliges Lymphom, zuvor als CD19+ identifiziert:
  • Resterkrankung nach Primärtherapie und kein Anspruch auf autologe SCT
  • Rückfall nach vorheriger autologer SCT
  • Über die 1. CR hinaus mit rezidivierender oder persistierender Erkrankung und nicht geeignet oder angemessen für eine konventionelle allogene oder autologe SZT
  • Erwartetes Überleben > 12 Wochen
  • Kreatinin < 2,5 mg/dl
  • ALT/AST < 3x normal
  • Bilirubin < 2,0 mg/dl
  • Jeder Rückfall nach vorheriger autologer SCT macht den Patienten unabhängig von einer anderen vorherigen Therapie anspruchsberechtigt
  • Ausreichender venöser Zugang für die Apherese und keine weiteren Kontraindikationen für die Leukapherese
  • Es erfolgt eine freiwillige Einwilligung nach Aufklärung

Ausschluss

  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Die Sicherheit dieser Therapie bei ungeborenen Kindern ist nicht bekannt
  • Bei weiblichen Studienteilnehmern mit gebärfähigem Potenzial muss innerhalb von 48 Stunden vor der Infusion ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin durchgeführt werden
  • Unkontrollierte aktive Infektion
  • Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
  • Gleichzeitige Anwendung systemischer Steroide. Die kürzliche oder aktuelle Verwendung von inhalativen Steroiden ist kein Ausschlusskriterium
  • Vorherige Behandlung mit gentherapeutischen Produkten
  • Die Machbarkeitsbewertung während des Screenings zeigt eine < 30 %ige Transduktion der Ziellymphozyten oder eine unzureichende Expansion (< 5-fach) als Reaktion auf die CD3/CD28-Kostimulation
  • Jede unkontrollierte aktive medizinische Störung, die eine Teilnahme wie beschrieben ausschließen würde
  • HIV infektion

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: CART-19 CLL
CART-19 (autologe T-Zellen, transduziert mit dem Vektor CD19 TCR-ζ/4-1BB), verabreicht als IV-Infusion an den Tagen 0, 1, 2 und 11, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Minimale/maximale Gesamtdosis: 1,5 x 10 ^7 / 5x10^9 wird an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) verabreicht.
Biologisch: WARENKORB-19
Autologe T-Zellen, die aus den mononukleären Zellen des peripheren Blutes von Probanden gereinigt, mit dem lentiviralen TCR-ζ/4-1BB-Vektor transduziert, in vitro expandiert und dann für die zukünftige Verabreichung eingefroren wurden.
Experimental: WARENKORB-19 ALLE
CART-19 (autologe T-Zellen, transduziert mit dem Vektor CD19 TCR-ζ/4-1BB), verabreicht als IV-Infusion an den Tagen 0, 1, 2 und 11, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Minimale/maximale Gesamtdosis: 1,5 x 10 ^7 / 5x10^9 wird an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) verabreicht.
Biologisch: WARENKORB-19
Autologe T-Zellen, die aus den mononukleären Zellen des peripheren Blutes von Probanden gereinigt, mit dem lentiviralen TCR-ζ/4-1BB-Vektor transduziert, in vitro expandiert und dann für die zukünftige Verabreichung eingefroren wurden.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: 5 Jahre
5 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtantwortzusammenfassung
Zeitfenster: 5 Jahre

Wirksamkeitsbewertungen für ALL wurden auf der Grundlage morphologischer Kriterien des Knochenmarks und des Blutes sowie der Ergebnisse einer körperlichen Untersuchung durchgeführt. Die Definitionen für das Ansprechen basieren in erster Linie auf den standardisierten Ansprechkriterien, die in den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (NCCN, 2013 v.1) definiert sind.

Die Beurteilung der Wirksamkeit bei CLL basierte auf Lymphadenopathie, Hepatomegalie, Splenomegalie, Knochenmarks- und Blutmorphologie sowie Laboruntersuchungen. Die Reaktionskriterien stimmen mit den NCCN-Richtlinien Version 2.2012 CLL/SLL überein, die auf den Überarbeitungen der International Workshop Group on CLL (IWCLL) von 2008 der ursprünglichen Leitlinien zur Bewertung der Krankheitsreaktion basieren, die 1996 von der Arbeitsgruppe des National Cancer Institute (NCI/ WG).
5 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Pennsylvania

Ermittler

  • Hauptermittler: Noelle Frey, MD, Abramson Cancer Center at Penn Medicine

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

17. März 2010

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2015

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

9. Dezember 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

9. Dezember 2009

Zuerst gepostet (Geschätzt)

10. Dezember 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

22. Juni 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

20. Juni 2023

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • UPCC04409, 809517
  • NCI-2009-01357

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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