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CART19 pour traiter la leucémie ou le lymphome à cellules B résistants ou réfractaires à la chimiothérapie

20 juin 2023 mis à jour par: University of Pennsylvania

Étude pilote de lymphocytes T autologues redirigés conçus pour contenir des anti-CD19 attachés aux domaines de signalisation TCR et 4-1BB chez des patients atteints de leucémie et de lymphome CD19+ résistants ou réfractaires à la chimiothérapie

Il s'agit d'une étude pilote/phase I, à un seul bras, monocentrique et ouverte visant à déterminer l'innocuité, l'efficacité et la cinétique cellulaire de CART19 (CTL019) chez des sujets leucémiques et lymphomes CD19+ résistants ou réfractaires à la chimiothérapie. L'étude comprend trois phases :

1) une phase de dépistage, suivie de 2) une phase d'intervention/traitement consistant en une aphérèse, une chimiothérapie lymphodéplétive (déterminée par l'investigateur et basée sur le fardeau de la maladie et l'histologie du sujet, ainsi que sur les antécédents de chimiothérapie reçus), des perfusions de CTL019, collecte de tumeurs par ponction de moelle osseuse ou biopsie de ganglion lymphatique (facultatif, selon la disponibilité), et 3) une phase de suivi.

La pertinence des lymphocytes T des sujets pour la fabrication de CTL019 a été déterminée au début de l'étude.

Les sujets avec des lymphocytes T adéquats ont été leucaphérés pour obtenir un grand nombre de cellules mononucléaires du sang périphérique pour la fabrication de CTL019. Les lymphocytes T ont été purifiés à partir des cellules mononucléaires du sang périphérique, transduits avec le vecteur lentiviral TCR-ζ/4-1BB, expansés in vitro puis congelés pour une administration future. Le nombre de sujets dont les collections, l'expansion ou la fabrication de lymphocytes T étaient inadéquates par rapport au nombre de sujets dont les lymphocytes T ont été fabriqués avec succès est une mesure principale de la faisabilité de cette étude.

Sauf contre-indication et médicalement déconseillée en raison d'une chimiothérapie antérieure, les sujets ont reçu une chimiothérapie de conditionnement avant la perfusion de CTL019. La chimiothérapie a été achevée 1 à 4 jours avant la perfusion prévue de la première dose de CTL019.

Jusqu'à 20 sujets évaluables atteints de leucémie ou de lymphome CD19+ devaient recevoir une dose de CTL019. Une dose unique de CTL019 (constituée d'environ 5x10^9 cellules au total, avec une dose minimale acceptable pour la perfusion de 1,5x10^7 cellules CTL019) devait être administrée aux sujets sous forme de fractions (10 %, 30 % et 60 % du total dose) aux jours 0, 1 et 2. Une deuxième dose à 100 % de CTL019 était initialement autorisée à être administrée aux jours 11 à 14 aux sujets, à condition qu'ils aient une tolérance adéquate à la première dose et qu'une quantité suffisante de CTL019 ait été fabriquée.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Objectifs principaux:

1. Pour évaluer l'innocuité et la faisabilité d'une dose cible unique de 5 fois 10e9 cellules totales, plage acceptable de 1,5 fois 10e7 à 5 fois 10e9 cellules totales composées de cellules CART-19 autologues qui expriment le TCR zeta et 4-1 BB costimulatoires domaine.

Objectifs secondaires :

  1. Preuve du mécanisme : déterminer si les CAR de 2e génération exprimant les domaines de costimulation 4-1BB ont amélioré la persistance chez les patients.
  2. Preuve de concept : déterminer les effets de CART-19 sur l'expression de CD19 in vivo.
  3. Preuve de bioactivité : évaluer les modifications des facteurs immunitaires systémiques solubles chez les patients
  4. Preuve de bioactivité : évaluer l'impact du traitement CART19 sur la charge tumorale
  5. Découvrez si les cellules CART-19 conservent une activité anti-tumorale in vivo.
  6. Déterminer si l'immunité de l'hôte se développe contre CART-19.
  7. Caractériser les sous-ensembles relatifs de cellules T CART-19 (Tcm, Tem et Treg).
  8. Décrire les taux de survie et de réponse

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

26

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Inclusion

  • Les sujets masculins et féminins atteints de tumeurs malignes à cellules B CD19 + chez les patients sans options de traitement curatif disponibles (telles que SCT autologue ou allogénique) qui ont un pronostic limité (plusieurs mois à < 2 ans de survie) avec les thérapies actuellement disponibles seront inscrits
  • Leucémie ou lymphome CD19+
  • LAL en CR2 ou CR3 et non éligible à la SCT allogénique en raison de l'âge, d'une maladie comorbide ou du manque de membre de la famille disponible ou de donneur non apparenté
  • Lymphome folliculaire, précédemment identifié comme CD19+ :
  • Au moins 2 schémas de chimiothérapie combinés antérieurs (n'incluant pas la thérapie par anticorps monoclonal à agent unique (Rituxan)
  • Maladie de stade III-IV
  • Moins d'un an entre la dernière chimiothérapie et la progression (c'est-à-dire dernier intervalle sans progression < 1 an)
  • Maladie répondant ou stable après le traitement le plus récent (chimiothérapie, MoAb, etc.)
  • LLC :
  • Au moins 2 schémas de chimiothérapie antérieurs (n'incluant pas la thérapie par anticorps monoclonal à agent unique (Rituxan). Les patients atteints d'une maladie à haut risque se manifestant par une délétion du chromosome 17p seront éligibles s'ils ne parviennent pas à obtenir une RC au traitement initial ou s'ils progressent dans les 2 ans suivant le premier
  • Moins de 2 ans entre la dernière chimiothérapie et la progression (c.-à-d. dernier intervalle sans progression < 2 ans)
  • Non éligible ou approprié pour la SCT allogénique conventionnelle
  • Les patients qui n'obtiennent qu'une réponse partielle au FCR comme traitement initial seront éligibles.
  • Lymphome à cellules du manteau :
  • Au-delà de la 1ère RC avec une maladie récidivante ou persistante et non éligible ou appropriée pour la GCS allogénique ou autologue conventionnelle
  • Maladie répondant ou stable après le traitement le plus récent (chimiothérapie, MoAb, etc...)
  • Rechute après une SCT autologue antérieure
  • Leucémie prolymphocytaire à cellules B (LPL) avec maladie récidivante ou résiduelle après au moins 1 traitement antérieur et non éligible à la GCS allogénique
  • Lymphome diffus à grandes cellules, précédemment identifié comme CD19+ :
  • Maladie résiduelle après le traitement primaire et non éligible à la GCS autologue
  • Rechute après une SCT autologue antérieure
  • Au-delà de la 1ère RC avec une maladie récidivante ou persistante et non éligible ou appropriée à une GCS allogénique ou autologue conventionnelle
  • Espérance de survie > 12 semaines
  • Créatinine < 2,5 mg/dl
  • ALT/AST < 3x la normale
  • Bilirubine < 2,0 mg/dl
  • Toute rechute après une GCS autologue antérieure rendra le patient éligible, quel que soit le traitement antérieur
  • Accès veineux adéquat pour l'aphérèse et aucune autre contre-indication à la leucaphérèse
  • Le consentement éclairé volontaire est donné

Exclusion

  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • La sécurité de cette thérapie sur les enfants à naître n'est pas connue
  • Les participantes à l'étude en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 48 heures avant la perfusion
  • Infection active non contrôlée
  • Infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C
  • Utilisation concomitante de stéroïdes systémiques. L'utilisation récente ou actuelle de stéroïdes inhalés n'est pas exclusive
  • Traitement antérieur avec des produits de thérapie génique
  • L'évaluation de la faisabilité au cours du dépistage démontre une transduction < 30 % des lymphocytes cibles ou une expansion insuffisante (< 5 fois) en réponse à la costimulation CD3/CD28
  • Tout trouble médical actif non contrôlé qui empêcherait la participation comme indiqué
  • Infection par le VIH

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: CART-19 LLC
CART-19 (cellules T autologues transduites avec le vecteur CD19 TCR-ζ/4-1BB) administré en perfusion IV les jours 0, 1, 2 et 11 en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Dose totale minimale/maximale : 1,5x10 ^7 / 5x10^9 administré aux patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL).
Biologique: CART-19
Cellules T autologues purifiées à partir des cellules mononucléaires du sang périphérique des sujets, transduites avec le vecteur lentiviral TCR-ζ/4-1BB, développées in vitro puis congelées pour une administration future.
Expérimental: CART-19 TOUS
CART-19 (cellules T autologues transduites avec le vecteur CD19 TCR-ζ/4-1BB) administré en perfusion IV les jours 0, 1, 2 et 11 en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Dose totale minimale/maximale : 1,5x10 ^7 / 5x10^9 administré aux patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL).
Biologique: CART-19
Cellules T autologues purifiées à partir des cellules mononucléaires du sang périphérique des sujets, transduites avec le vecteur lentiviral TCR-ζ/4-1BB, développées in vitro puis congelées pour une administration future.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: 5 années
5 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Résumé de la réponse globale
Délai: 5 années

Les évaluations de l'efficacité pour la LAL ont été réalisées sur la base de critères morphologiques de la moelle osseuse et du sang et des résultats de l'examen physique. Les définitions de la réponse sont principalement basées sur les critères de réponse standardisés définis par les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (NCCN, 2013 v.1).

Les évaluations de l'efficacité pour la LLC étaient basées sur la lymphadénopathie, l'hépatomégalie, la splénomégalie, la moelle osseuse et les évaluations morphologiques et biologiques du sang. Les critères de réponse sont conformes à la version 2.2012 des directives du NCCN sur la LLC/SLL, qui sont basées sur les révisions de 2008 de l'International Workshop Group on CLL (IWCLL) des directives originales pour l'évaluation de la réponse à la maladie publiées en 1996 par le National Cancer Institute Working Group (NCI/ GT).
5 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Pennsylvania

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Noelle Frey, MD, Abramson Cancer Center at Penn Medicine

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

17 mars 2010

Achèvement primaire (Réel)

1 juillet 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

1 mai 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 décembre 2009

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 décembre 2009

Première publication (Estimé)

10 décembre 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

22 juin 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

20 juin 2023

Dernière vérification

1 juin 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • UPCC04409, 809517
  • NCI-2009-01357

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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