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CART19 per il trattamento della leucemia a cellule B o del linfoma resistenti o refrattari alla chemioterapia

20 giugno 2023 aggiornato da: University of Pennsylvania

Studio pilota sulle cellule T autologhe reindirizzate progettate per contenere l'anti-CD19 attaccato ai domini di segnalazione TCR e 4-1BB in pazienti con leucemia CD19+ resistente o refrattaria alla chemioterapia e linfoma

Si tratta di uno studio pilota/di fase I, a braccio singolo, a centro singolo, in aperto per determinare la sicurezza, l'efficacia e la cinetica cellulare di CART19 (CTL019) in soggetti con leucemia e linfoma CD19+ resistenti o refrattari alla chemioterapia. Lo studio si compone di tre Fasi:

1) una fase di screening, seguita da 2) una fase di intervento/trattamento consistente in aferesi, chemioterapia linfodepletiva (determinata dallo sperimentatore e basata sul carico di malattia e sull'istologia del soggetto, nonché sulla precedente storia di chemioterapia ricevuta), infusioni di CTL019, raccolta del tumore mediante aspirazione del midollo osseo o biopsia linfonodale (opzionale, a seconda della disponibilità) e 3) una fase di follow-up.

L'idoneità delle cellule T dei soggetti per la produzione di CTL019 è stata determinata all'ingresso nello studio.

I soggetti con cellule T adeguate sono stati sottoposti a leucaferesi per ottenere un gran numero di cellule mononucleate del sangue periferico per la produzione di CTL019. Le cellule T sono state purificate dalle cellule mononucleate del sangue periferico, trasdotte con il vettore lentivirale TCR-ζ/4-1BB, espanse in vitro e quindi congelate per la futura somministrazione. Il numero di soggetti che avevano raccolte, espansione o produzione di cellule T inadeguate rispetto al numero di soggetti che avevano cellule T prodotte con successo è una misura primaria di fattibilità di questo studio.

A meno che non controindicato e non consigliabile dal punto di vista medico sulla base di una precedente chemioterapia, ai soggetti è stata somministrata la chemioterapia di condizionamento prima dell'infusione di CTL019. La chemioterapia è stata completata da 1 a 4 giorni prima della prevista infusione della prima dose di CTL019.

Fino a 20 soggetti valutabili con leucemia o linfoma CD19+ dovevano ricevere la dose di CTL019. Una singola dose di CTL019 (costituita da circa 5x10^9 cellule totali, con una dose minima accettabile per l'infusione di 1,5x10^7 cellule CTL019) doveva essere somministrata ai soggetti come frazioni (10%, 30% e 60% del totale dose) nei giorni 0, 1 e 2. Inizialmente era consentita la somministrazione di una seconda dose al 100% di CTL019 nei giorni da 11 a 14 ai soggetti, a condizione che avessero un'adeguata tolleranza alla prima dose e che fosse stato prodotto CTL019 in quantità sufficiente.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Obiettivi primari:

1. Valutare la sicurezza e la fattibilità di una singola dose target di 5 volte 10e9 cellule totali, intervallo accettabile da 1,5 volte 10e7 a 5 volte 10e9 cellule totali costituite da cellule CART-19 autologhe che esprimono il TCR zeta e 4-1 BB costimolatorio dominio.

Obiettivi secondari:

  1. Prova del meccanismo: determinare se i domini di costimolazione CAR di 2a generazione che esprimono domini di costimolazione 4-1BB hanno migliorato la persistenza nei pazienti.
  2. Proof of concept: determinare gli effetti di CART-19 sull'espressione di CD19 in vivo.
  3. Prova di bioattività: valutare i cambiamenti nei fattori immunitari sistemici solubili nei pazienti
  4. Prova di bioattività: valutare l'impatto del trattamento con CART19 sul carico tumorale
  5. Scopri se le cellule CART-19 mantengono l'attività antitumorale in vivo.
  6. Determinare se l'immunità dell'ospite si sviluppa contro CART-19.
  7. Caratterizzare i relativi sottoinsiemi di cellule T CART-19 (Tcm, Tem e Treg).
  8. Descrivere i tassi di sopravvivenza e di risposta

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

26

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
        • Abramson Cancer Center of The University of Pennsylvania

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Inclusione

  • Saranno arruolati soggetti di sesso maschile e femminile con neoplasie a cellule CD19+ B in pazienti senza opzioni di trattamento curativo disponibili (come SCT autologo o allogenico) che hanno una prognosi limitata (sopravvivenza da diversi mesi a <2 anni) con le terapie attualmente disponibili
  • Leucemia o linfoma CD19+
  • LLA in CR2 o CR3 e non eleggibile per SCT allogenico a causa dell'età, della malattia in comorbilità o della mancanza di un membro della famiglia disponibile o di un donatore non correlato
  • Linfoma follicolare, precedentemente identificato come CD19+:
  • Almeno 2 precedenti regimi chemioterapici di combinazione (esclusa la terapia con anticorpi monoclonali a singolo agente (Rituxan)
  • Malattia di stadio III-IV
  • Meno di 1 anno tra l'ultima chemioterapia e la progressione (es. intervallo libero da progressione più recente < 1 anno)
  • Risposta alla malattia o stabile dopo la terapia più recente (chemioterapia, MoAb, ecc.)
  • CL:
  • Almeno 2 precedenti regimi chemioterapici (esclusa la terapia con anticorpi monoclonali a singolo agente (Rituxan). I pazienti con malattia ad alto rischio manifestata dalla delezione del cromosoma 17p saranno idonei se non riescono a raggiungere una CR alla terapia iniziale o progrediscono entro 2 anni da 1 precedente
  • Meno di 2 anni tra l'ultima chemioterapia e la progressione (es. intervallo libero da progressione più recente < 2 anni)
  • Non idoneo o appropriato per SCT allogenico convenzionale
  • Saranno ammissibili i pazienti che ottengono solo una risposta parziale alla FCR come terapia iniziale.
  • Linfoma mantellare:
  • Oltre la 1a CR con malattia recidivante o persistente e non idoneo o appropriato per SCT allogenico o autologo convenzionale
  • Risposta alla malattia o stabile dopo la terapia più recente (chemioterapia, MoAb, ecc...)
  • Recidivato dopo precedente SCT autologo
  • Leucemia prolinfocitica a cellule B (PLL) con malattia recidivante o residua dopo almeno 1 precedente terapia e non eleggibile per SCT allogenico
  • Linfoma diffuso a grandi cellule, precedentemente identificato come CD19+:
  • Malattia residua dopo la terapia primaria e non eleggibile per SCT autologo
  • Recidivato dopo precedente SCT autologo
  • Oltre la 1a CR con malattia recidivante o persistente e non ammissibile o appropriato per SCT allogenico o autologo convenzionale
  • Sopravvivenza attesa > 12 settimane
  • Creatinina < 2,5 mg/dl
  • ALT/AST < 3 volte normale
  • Bilirubina < 2,0 mg/dl
  • Qualsiasi recidiva dopo un precedente SCT autologo renderà il paziente idoneo indipendentemente da altre terapie precedenti
  • Accesso venoso adeguato per l'aferesi e nessuna altra controindicazione per la leucaferesi
  • Viene fornito il consenso informato volontario

Esclusione

  • Donne in gravidanza o in allattamento
  • La sicurezza di questa terapia sui bambini non ancora nati non è nota
  • Le partecipanti allo studio di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito entro 48 ore prima dell'infusione
  • Infezione attiva incontrollata
  • Infezione attiva da epatite B o epatite C
  • Uso concomitante di steroidi sistemici. L'uso recente o attuale di steroidi per via inalatoria non è esclusivo
  • Trattamento precedente con qualsiasi prodotto di terapia genica
  • La valutazione di fattibilità durante lo screening dimostra una trasduzione < 30% dei linfociti bersaglio o un'espansione insufficiente (< 5 volte) in risposta alla costimolazione CD3/CD28
  • Qualsiasi disturbo medico attivo incontrollato che precluderebbe la partecipazione come indicato
  • Infezione da HIV

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: CARRELLO-19 CLL
CART-19 (cellule T autologhe trasdotte con vettore CD19 TCR-ζ/4-1BB) somministrato come infusione endovenosa nei giorni 0, 1, 2 e 11 in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Dose totale minima/massima: 1,5x10 ^7 / 5x10^9 somministrato a pazienti con leucemia linfocitica cronica (CLL) e leucemia linfoblastica acuta (LLA).
Biologico: CARRELLO-19
Cellule T autologhe purificate dalle cellule mononucleari del sangue periferico dei soggetti, trasdotte con vettore lentivirale TCR-ζ/4-1BB, espanse in vitro e quindi congelate per la futura somministrazione.
Sperimentale: CARRELLO-19 TUTTI
CART-19 (cellule T autologhe trasdotte con vettore CD19 TCR-ζ/4-1BB) somministrato come infusione endovenosa nei giorni 0, 1, 2 e 11 in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Dose totale minima/massima: 1,5x10 ^7 / 5x10^9 somministrato a pazienti con leucemia linfocitica cronica (CLL) e leucemia linfoblastica acuta (LLA).
Biologico: CARRELLO-19
Cellule T autologhe purificate dalle cellule mononucleari del sangue periferico dei soggetti, trasdotte con vettore lentivirale TCR-ζ/4-1BB, espanse in vitro e quindi congelate per la futura somministrazione.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con eventi avversi
Lasso di tempo: 5 anni
5 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Riepilogo generale della risposta
Lasso di tempo: 5 anni

Le valutazioni di efficacia per ALL sono state eseguite sulla base dei criteri morfologici del midollo osseo e del sangue e dei risultati dell'esame obiettivo. Le definizioni di risposta si basano principalmente sui criteri di risposta standardizzati definiti dalle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (NCCN, 2013 v.1).

Le valutazioni di efficacia per la CLL erano basate su linfoadenopatia, epatomegalia, splenomegalia, midollo osseo e valutazioni morfologiche del sangue e di laboratorio. I criteri di risposta sono coerenti con le linee guida del NCCN versione 2.2012 CLL/SLL, che si basano sulle revisioni del 2008 dell'International Workshop Group on CLL (IWCLL) delle linee guida originali per la valutazione della risposta alla malattia pubblicate nel 1996 dal National Cancer Institute Working Group (NCI/ W.G.).
5 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Pennsylvania

Investigatori

  • Investigatore principale: Noelle Frey, MD, Abramson Cancer Center at Penn Medicine

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

17 marzo 2010

Completamento primario (Effettivo)

1 luglio 2015

Completamento dello studio (Effettivo)

1 maggio 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

9 dicembre 2009

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

9 dicembre 2009

Primo Inserito (Stimato)

10 dicembre 2009

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

22 giugno 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

20 giugno 2023

Ultimo verificato

1 giugno 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • UPCC04409, 809517
  • NCI-2009-01357

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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