Nirogacestate para Adultos com Tumor Desmóide/Fibromatose Agressiva (DT/AF) (DeFi)

Critérios chave duplo-cegos de inclusão:

• O participante tem DT/AF confirmado histologicamente (pelo patologista local antes do consentimento informado) que progrediu ≥ 20% conforme medido pelo RECIST v1.1 dentro de 12 meses da varredura da consulta de triagem.

• O participante tem:

  1. Tratamento ingênuo, DT/AF mensuravelmente progressivo que é considerado não passível de cirurgia sem o risco de morbidade significativa; OU
  2. DT/AF recorrente e com progressão mensurável após pelo menos uma linha de terapia; OU
  3. DT/AF refratário, com progressão mensurável após pelo menos uma linha de terapia.
• O participante tem um tumor DT/AF onde a doença progressiva contínua não resultará em risco significativo imediato para o participante.
• O participante concorda em fornecer arquivamento ou novo tecido tumoral para reconfirmação da doença.
• Se o participante estiver sendo tratado atualmente com qualquer terapia para o tratamento de DT/AF, isso deve ser concluído pelo menos 28 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo. Todas as toxicidades da terapia anterior devem ser resolvidas para ≤ Grau 1 ou linha de base clínica.
• Os participantes que estão recebendo anti-inflamatórios não esteróides crônicos (AINEs) como tratamento para outras condições que não DT/AF devem recebê-los antes da doença progressiva DT/AF documentada (critério de inclusão 2) e em uma dose estável por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O participante tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 na triagem.
• O participante tem órgão adequado e função da medula óssea.

Critérios de exclusão de chave duplo-cego:

• O participante tem síndrome de má absorção conhecida ou condições gastrointestinais preexistentes que podem prejudicar a absorção de nirogacestat.
• O participante experimentou qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após a assinatura do consentimento informado: doença cardíaca clinicamente significativa (Classe III ou IV da New York Heart Association), infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática.
• O participante tem um intervalo QT anormal na triagem.
• O participante está usando medicamentos concomitantes que são conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTcF, incluindo antiarrítmicos Classe Ia e Classe III no momento do consentimento informado. Medicamentos não antiarrítmicos que podem prolongar o intervalo QT/QTcF são permitidos desde que o participante não tenha fatores de risco adicionais para Torsades de Pointes (TdP)
• O participante tem síndrome do QT longo congênito.
• O participante tem um histórico de fatores de risco adicionais para Torsades de Pointes (TdP) (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de Síndrome do QT longo).
• O participante teve linfoma, leucemia ou qualquer malignidade nos últimos 5 anos no momento do consentimento informado, exceto para qualquer câncer localmente recorrente que tenha sido tratado curativamente (por exemplo, câncer de pele de células escamosas ou basais ressecadas, câncer de bexiga superficial, carcinoma em situ do colo do útero ou da mama), sem evidência de doença metastática por 3 anos no momento do consentimento informado.
• O participante tem história atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (exceto para síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• O participante recebeu anteriormente ou está recebendo terapia com inibidores de GS ou terapia de anticorpo anti-Notch.
• O participante está atualmente usando qualquer tratamento para DT/AF, incluindo inibidores de tirosina quinase (TKIs), AINEs (uso diário crônico) ou qualquer tratamento experimental 28 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo.

OU

O participante iniciou qualquer tratamento para DT/AF após a doença progressiva DT/AF documentada.

• O participante está usando atualmente ou prevê o uso de alimentos ou medicamentos que são inibidores fortes/moderados do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou indutores fortes do CYP3A dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O participante tem um teste de anticorpo do vírus da imunodeficiência humana positivo.
• O participante tem presença de antígeno de superfície da hepatite B na triagem.
• O participante tem um resultado positivo no teste de anticorpo para Hepatite C ou ácido ribonucleico (RNA) de Hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
• O participante é incapaz de tolerar ressonância magnética ou para quem a ressonância magnética é contra-indicada.
• Participante com infecção ativa ou crônica no momento do consentimento informado e durante o período de triagem.
• O participante experimentou outras condições médicas ou psiquiátricas agudas ou crônicas graves dentro de 1 ano após a assinatura do consentimento informado.
• O participante é incapaz de cumprir os procedimentos relacionados ao estudo (incluindo, entre outros, o preenchimento dos resultados do relatório eletrônico do paciente (ePROs), ou os questionários ePRO não estão disponíveis no idioma preferido do participante).

Inclusão de chave de rótulo aberto

• O participante está inscrito na fase duplo-cega quando o número estimado de eventos de PFS foi observado e a análise primária de PFS foi concluída; OU
• O participante é randomizado para receber placebo na fase duplo-cega e a Central Imaging Review determina que o participante tem doença radiográfica progressiva; OU
• O participante é randomizado para receber nirogacestat na fase duplo-cega e a Central Imaging Review determina que o participante tem doença radiográfica progressiva, mas o participante está obtendo benefício clínico sem toxicidade significativa (conforme determinado pelo investigador).
• O participante tem órgão adequado e função da medula óssea

Exclusão de chave de rótulo aberto

• O participante requer cirurgia para prevenir a disfunção de órgãos.
• O participante interrompeu prematuramente a fase duplo-cega por qualquer motivo que não seja doença radiográfica progressiva (conforme determinado pela Central Imaging Review).
• O participante desenvolveu uma doença/condição concomitante que, na opinião do investigador, representaria um risco para a saúde geral se ele se inscrever neste estudo.
• O participante iniciou um novo tratamento para DT/AF após a Central Imaging Review determinar que um participante tem doença radiográfica progressiva.