Ensaio de PCI-32765 (inibidor de BTK) em combinação com carfilzomibe em linfoma de células do manto recidivante/refratário

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter diagnóstico confirmado de linfoma de células do manto com positividade na biópsia tecidual.
2. Os pacientes devem ter tratado anteriormente LCM recidivante e/ou refratário com pelo menos 2 linhas anteriores de terapia (carfilzomibe, ibrutinibe, bortezomibe, antraciclina, rituximabe ou transplante de células-tronco anteriores são aceitáveis). Não há limite superior para linhas de terapia anteriores.
3. Entenda e assine voluntariamente um formulário de consentimento informado aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB).
4. Idade >/= 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
5. Os pacientes devem ter doença mensurável bidimensional (doença mensurável por tomografia computadorizada definida como pelo menos 1 lesão que mede =/>1,5 cm em dimensão única). Paciente com fase de leucemia (envolvimento de sangue periférico), doença não mensurável, MCL gastrointestinal (GI) ou MCL de medula óssea (BM) também são elegíveis.
6. Pacientes gastrointestinais ou apenas com medula óssea ou baço são permitidos e serão analisados ​​separadamente.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos
8. Bilirrubina sérica <1,5 mg/dl e depuração da creatinina (Cr) >/= 30 mL/min, contagem de plaquetas >75.000/mm^3 e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.500/mm^3, aspartato aminotransferase (AST)/soro transaminase oxaloacética glutâmica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT)/transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) < 3 x limite superior do normal ou < 5 x limite superior do normal se houver metástases hepáticas. (Pacientes com infiltração de medula óssea por MCL são elegíveis se sua CAN for >/= 1000/mm^3 [fator de crescimento não permitido] ou seu nível de plaquetas for >/= 50.000/mm^3).
9. Disposto e capaz de participar de todos os procedimentos e terapia relacionados ao estudo, incluindo a deglutição de cápsulas sem dificuldade.
10. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP)* devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo e devem estar dispostas a usar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade durante o estudo e por 30 dias após a última dose do tratamento do estudo. * Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).
11. Os pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz durante o estudo e por 30 dias após a última dose do tratamento do estudo, se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica séria, incluindo, entre outros, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, infecção não controlada, doença arterial coronariana ativa/sintomática, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), insuficiência renal, hemorragia ativa ou doença psiquiátrica que, na opinião dos investigadores coloca o paciente em risco inaceitável e impede que o sujeito assine o formulário de consentimento informado.
2. Mulheres grávidas ou amamentando.
3. Uso de qualquer terapia medicamentosa anti-linfoma padrão/experimental, incluindo esteróides, dentro de 3 semanas após o início do estudo ou uso de qualquer terapia experimental não medicamentosa (por exemplo, infusões de leucócitos/células mononucleares de doadores) dentro de 56 dias após o início do estudo tratamento medicamentoso.
4. Transplante alogênico de células-tronco (SCT) anterior em 16 semanas ou SCT autólogo em até 8 semanas após o início da terapia. (Pacientes que requerem terapia imunossupressora não são elegíveis dentro de 60 dias de terapia.)
5. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes com infecção ativa por Hepatite B (não incluindo pacientes com vacinação anterior contra Hepatite B; ou anticorpos séricos positivos para Hepatite B). A infecção por hepatite C é permitida desde que não haja doença ativa e seja eliminada por consulta gastrointestinal.
6. Todos os pacientes com linfoma do sistema nervoso central.
7. Neuropatia significativa (Graus 3-4, ou Grau 2 com dor) dentro de 14 dias antes da inscrição.
8. História conhecida de alergia a Captisol® (um derivado da ciclodextrina usado para solubilizar o carfilzomibe).
9. Contra-indicação a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte ou intolerância à hidratação devido a comprometimento pulmonar ou cardíaco preexistente, incluindo derrame pleural que requer toracocentese ou ascite que requer paracentese.
10. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa ou qualquer outra condição gastrointestinal que possa interferir na absorção e metabolismo de ibrutinibe.
11. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início da terapia.
12. Requer anticoagulação com varfarina ou antagonista equivalente da vitamina K.
13. Requer tratamento com fortes inibidores do CYP3A.
14. O paciente tem uma malignidade anterior ou concomitante que, na opinião do investigador, apresenta um risco maior para a saúde e sobrevivência do paciente do que o LCM, nos 6 meses subsequentes no momento do consentimento. A discrição do investigador é permitida.
15. Pacientes com insuficiência cardíaca classe III e IV da New York Heart Association (NYHA), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses e anormalidades de condução significativas, incluindo, entre outros, fibrilação atrial, bloqueio AV de 2º grau tipo II, bloqueio de 3º grau, Torsade de ponta, prolongamento do intervalo QT (QTc > 450 mseg, síndrome do nódulo sinusal, taquicardia ventricular, bradicardia sintomática (frequência cardíaca < 50 bpm), hipotensão, tontura e síncope. Os pacientes com fibrilação atrial serão excluídos mesmo que sejam controlados por frequência. Se houver algum problema cardíaco ativo, uma consulta de cardiologia será obtida para liberação.
16. História conhecida de hipertensão pulmonar
17. Se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40, os pacientes serão excluídos.
18. História conhecida de cardiomiopatia
19. Infecção aguda que requer tratamento (antibióticos sistêmicos, antivirais ou antifúngicos) dentro de 14 dias antes do início do estudo.