Prova di PCI-32765 (inibitore BTK) in combinazione con carfilzomib nel linfoma mantellare recidivante/refrattario

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere una diagnosi confermata di linfoma mantellare con positività alla biopsia tissutale.
2. I pazienti devono avere un MCL recidivante e/o refrattario precedentemente trattato con almeno 2 precedenti linee di terapia (precedenti carfilzomib, ibrutinib, bortezomib, antraciclina, rituximab o trapianto di cellule staminali sono accettabili). Non esiste un limite superiore per le precedenti linee di terapia.
3. Comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB).
4. Età >/= 18 anni al momento della firma del consenso informato.
5. I pazienti devono avere una malattia misurabile bidimensionale (malattia misurabile mediante scansione TC definita come almeno 1 lesione che misuri =/>1,5 cm in un'unica dimensione.) Sono ammissibili anche pazienti con fase leucemica (interessamento del sangue periferico), malattia non misurabile, MCL gastrointestinale (GI) o MCL del midollo osseo (BM).
6. I pazienti solo gastrointestinali o del midollo osseo o della milza sono ammessi e saranno analizzati separatamente.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari o inferiore a 2
8. Bilirubina sierica <1,5 mg/dl e clearance della creatinina (Cr) >/= 30 mL/min, conta piastrinica >75.000/mm^3 e conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.500/mm^3, aspartato aminotransferasi (AST)/siero transaminasi glutammico-ossalacetica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) < 3 volte il limite superiore della norma o < 5 volte il limite superiore della norma se sono presenti metastasi epatiche. (I pazienti con infiltrazione del midollo osseo da MCL sono idonei se la loro ANC è >/= 1000/mm^3 [fattore di crescita non consentito] o il loro livello piastrinico è >/= 50.000/mm^3).
9. Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le procedure e terapie correlate allo studio, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà.
10. Le donne in età fertile (FCBP)* devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo e devono essere disposte a utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. * Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).
11. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio se sessualmente attivi con una donna in età fertile.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione medica grave inclusa, ma non limitata a, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, infezione non controllata, coronaropatia attiva/sintomatica, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), insufficienza renale, emorragia attiva o malattia psichiatrica che, secondo l'opinione degli investigatori espone il paziente a un rischio inaccettabile e impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato.
2. Donne incinte o che allattano.
3. Uso di qualsiasi terapia farmacologica anti-linfoma standard/sperimentale, compresi gli steroidi, entro 3 settimane dall'inizio dello studio o uso di qualsiasi terapia sperimentale non farmacologica (ad es. trattamento farmacologico.
4. - Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (SCT) entro 16 settimane o SCT autologo entro 8 settimane dall'inizio della terapia. (I pazienti che richiedono una terapia immunosoppressiva non sono idonei entro 60 giorni dalla terapia.)
5. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Pazienti con infezione attiva da epatite B (esclusi i pazienti con precedente vaccinazione contro l'epatite B o positività agli anticorpi sierici contro l'epatite B). L'infezione da epatite C è consentita fintanto che non vi è alcuna malattia attiva e viene eliminata dalla consultazione del GI.
6. Tutti i pazienti con linfoma del sistema nervoso centrale.
7. Neuropatia significativa (Gradi 3-4 o Grado 2 con dolore) entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
8. Storia nota di allergia al Captisol® (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare il carfilzomib).
9. Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto o intolleranza all'idratazione a causa di compromissione polmonare o cardiaca preesistente, incluso versamento pleurico che richiede toracentesi o ascite che richiede paracentesi.
10. Sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa o qualsiasi altra condizione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento e il metabolismo di ibrutinib.
11. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inizio della terapia.
12. Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalente antagonista della vitamina K.
13. Richiede un trattamento con potenti inibitori del CYP3A.
14. Il paziente ha un tumore maligno precedente o concomitante che, a parere dello sperimentatore, presenta un rischio maggiore per la salute e la sopravvivenza del paziente, rispetto al MCL, entro i successivi 6 mesi al momento del consenso. La discrezionalità dell'investigatore è consentita.
15. Pazienti con scompenso cardiaco di classe III e IV secondo la New York Heart Association (NYHA), infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti e significative anomalie della conduzione, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, fibrillazione atriale, blocco AV di 2° grado di tipo II, blocco di 3° grado, torsione di pointe, prolungamento dell'intervallo QT (QTc > 450 msec, sindrome del nodo del seno, tachicardia ventricolare, bradicardia sintomatica (frequenza cardiaca < 50 bpm), ipotensione, stordimento e sincope. I pazienti con fibrillazione atriale saranno esclusi anche se sono controllati in frequenza. In caso di problemi cardiaci attivi, verrà richiesta una consulenza cardiologica per l'autorizzazione.
16. Storia nota di ipertensione polmonare
17. Se la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40, i pazienti saranno esclusi.
18. Storia nota di cardiomiopatia
19. Infezione acuta che richiede trattamento (antibiotici sistemici, antivirali o antimicotici) entro 14 giorni prima dell'inizio dello studio.