Studie mit PCI-32765 (BTK-Inhibitor) in Kombination mit Carfilzomib bei rezidivierendem/refraktärem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Bei den Patienten muss eine bestätigte Diagnose eines Mantelzelllymphoms mit positiver Gewebebiopsie vorliegen.
2. Die Patienten müssen zuvor rezidiviertes und/oder refraktäres MCL mit mindestens zwei vorherigen Therapielinien behandelt haben (vorherige Carfilzomib-, Ibrutinib-, Bortezomib-, Anthracyclin-, Rituximab- oder Stammzelltransplantation sind akzeptabel). Für bisherige Therapielinien gibt es keine Obergrenze.
3. Verstehen Sie ein vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes Einverständnisformular und unterzeichnen Sie es freiwillig.
4. Alter >/= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
5. Die Patienten müssen eine zweidimensional messbare Erkrankung haben (durch CT-Scan messbare Erkrankung definiert als mindestens 1 Läsion, die in einer Dimension =/>1,5 cm misst.) Patienten mit Leukämiephase (periphere Blutbeteiligung), nicht messbarer Erkrankung, Magen-Darm-MCL (GI) oder Knochenmark-MCL (BM) sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.
6. Patienten, die nur Magen-Darm- oder Knochenmarks- oder Milzuntersuchungen durchführen, sind zulässig und werden separat analysiert.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder weniger
8. Serumbilirubin <1,5 mg/dl und Kreatinin (Cr)-Clearance >/= 30 ml/min, Thrombozytenzahl >75.000/mm^3 und absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/mm^3, Aspartataminotransferase (AST)/Serum Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Brenztraubentransaminase (SGPT) < 3 x Obergrenze des Normalwerts oder < 5 x Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind. (Patienten mit einer Knochenmarkinfiltration durch MCL sind teilnahmeberechtigt, wenn ihr ANC >/= 1000/mm^3 [Wachstumsfaktor nicht zulässig] beträgt oder ihr Thrombozytenwert >/= 50.000/mm^3 beträgt.)
9. Bereit und in der Lage, an allen studienbezogenen Verfahren und Therapien teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP)* müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben und bereit sein, während der Studie und 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. * Eine Frau im gebärfähigen Alter ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatte).
11. Männliche Patienten müssen während der Studie und 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind.

Ausschlusskriterien:

1. Jede schwerwiegende Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierter Diabetes mellitus, unkontrollierte Infektion, aktive/symptomatische koronare Herzkrankheit, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Nierenversagen, aktive Blutung oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes vorliegt setzt den Patienten einem inakzeptablen Risiko aus und würde ihn daran hindern, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
2. Schwangere oder stillende Frauen.
3. Verwendung einer standardmäßigen/experimentellen medikamentösen Anti-Lymphom-Therapie, einschließlich Steroiden, innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studie oder Verwendung einer experimentellen nicht-medikamentösen Therapie (z. B. Spender-Leukozyten-/mononukleäre Zellinfusionen) innerhalb von 56 Tagen nach Beginn der Studie medikamentöse Behandlung.
4. Vorherige allogene Stammzelltransplantation (SCT) innerhalb von 16 Wochen oder autologe SCT innerhalb von 8 Wochen nach Therapiebeginn. (Patienten, die eine immunsuppressive Therapie benötigen, sind innerhalb von 60 Tagen nach der Therapie nicht berechtigt.)
5. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Infektion (ausgenommen Patienten mit vorheriger Hepatitis-B-Impfung oder positivem Hepatitis-B-Antikörper im Serum). Eine Hepatitis-C-Infektion ist zulässig, solange keine aktive Krankheit vorliegt und durch gastrointestinale Konsultation geklärt wird.
6. Alle Patienten mit Lymphomen des Zentralnervensystems.
7. Signifikante Neuropathie (Grad 3–4 oder Grad 2 mit Schmerzen) innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
8. Bekannte Allergie gegen Captisol® (ein Cyclodextrin-Derivat, das zur Solubilisierung von Carfilzomib verwendet wird).
9. Kontraindikation für eines der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützenden Behandlungen oder Unverträglichkeit gegenüber Flüssigkeitszufuhr aufgrund einer bereits bestehenden Lungen- oder Herzfunktionsstörung, einschließlich Pleuraerguss, der eine Thorakozentese erfordert, oder Aszites, der eine Parazentese erfordert.
10. Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms oder Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder jede andere gastrointestinale Erkrankung, die die Absorption und Metabolisierung von Ibrutinib beeinträchtigen könnte.
11. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn.
12. Erfordert eine Antikoagulation mit Warfarin oder einem gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten.
13. Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren.
14. Der Patient leidet an einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes innerhalb der folgenden 6 Monate zum Zeitpunkt der Einwilligung ein größeres Risiko für die Gesundheit und das Überleben des Patienten darstellt als das MCL. Der Ermessensspielraum des Ermittlers ist zulässig.
15. Patienten mit Herzinsuffizienz der Klassen III und IV der New York Heart Association (NYHA), Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten und erheblichen Reizleitungsstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vorhofflimmern, AV-Block 2. Grades Typ II, Block 3. Grades, Torsade de Pointe, QT-Verlängerung (QTc > 450 ms), Sick-Sinus-Syndrom, ventrikuläre Tachykardie, symptomatische Bradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute), Hypotonie, Benommenheit und Synkope. Patienten mit Vorhofflimmern werden ausgeschlossen, auch wenn sie frequenzkontrolliert sind. Wenn aktive Herzprobleme vorliegen, wird zur Klärung eine kardiologische Beratung eingeholt.
16. Bekannte Vorgeschichte von pulmonaler Hypertonie
17. Wenn die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 ist, werden Patienten ausgeschlossen.
18. Bekannte Vorgeschichte einer Kardiomyopathie
19. Akute Infektion, die eine Behandlung erfordert (systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika) innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn.