Ensayo de PCI-32765 (inhibidor de BTK) en combinación con carfilzomib en linfoma de células del manto en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de linfoma de células del manto con positividad en la biopsia de tejido.
2. Los pacientes deben haber tratado previamente MCL recidivante y/o refractario con al menos 2 líneas de terapia previas (se aceptan carfilzomib, ibrutinib, bortezomib, antraciclina, rituximab o trasplante de células madre previos). No hay un límite superior para las líneas de terapia anteriores.
3. Comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado por la junta de revisión institucional (IRB).
4. Edad >/= 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.
5. Los pacientes deben tener una enfermedad medible bidimensional (enfermedad medible por tomografía computarizada definida como al menos 1 lesión que mide =/> 1,5 cm en una sola dimensión). Los pacientes con leucemia en fase (afectación de la sangre periférica), enfermedad no medible, MCL gastrointestinal (GI) o MCL de la médula ósea (BM) también son elegibles.
6. Solo se permiten pacientes gastrointestinales, de médula ósea o de bazo y se analizarán por separado.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o menos
8. Bilirrubina sérica <1,5 mg/dl y aclaramiento de creatinina (Cr) >/= 30 ml/min, recuento de plaquetas >75.000/mm^3 y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1.500/mm^3, aspartato aminotransferasa (AST)/suero transaminasa glutámico oxaloacética (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) < 3 veces el límite superior de lo normal o < 5 veces el límite superior de lo normal si hay metástasis hepáticas. (Los pacientes que tienen infiltración de la médula ósea por MCL son elegibles si su ANC es >/= 1000/mm^3 [factor de crecimiento no permitido] o su nivel de plaquetas es >/= 50 000/mm^3).
9. Dispuesto y capaz de participar en todos los procedimientos y terapias relacionados con el estudio, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad.
10. Las mujeres en edad fértil (FCBP)* deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa y deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. * Una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).
11. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica grave que incluye, entre otros, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, infección no controlada, enfermedad de las arterias coronarias activa/sintomática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia renal, hemorragia activa o enfermedad psiquiátrica que, en opinión del investigador coloca al paciente en un riesgo inaceptable y le impediría firmar el formulario de consentimiento informado.
2. Hembras gestantes o lactantes.
3. Uso de cualquier tratamiento farmacológico estándar/experimental contra el linfoma, incluidos los esteroides, dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del estudio o uso de cualquier tratamiento experimental no farmacológico (p. ej., infusiones de leucocitos/células mononucleares de donantes) dentro de los 56 días posteriores al inicio del estudio tratamiento de drogas
4. Trasplante alogénico previo de células madre (SCT) dentro de las 16 semanas o SCT autólogo dentro de las 8 semanas posteriores al inicio de la terapia. (Los pacientes que requieren terapia inmunosupresora no son elegibles dentro de los 60 días posteriores a la terapia).
5. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Pacientes con infección activa por hepatitis B (sin incluir pacientes con vacunación previa contra la hepatitis B o anticuerpos séricos positivos contra la hepatitis B). La infección por hepatitis C está permitida siempre que no haya una enfermedad activa y se elimine mediante una consulta gastrointestinal.
6. Todos los pacientes con linfoma del sistema nervioso central.
7. Neuropatía significativa (grados 3-4 o grado 2 con dolor) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
8. Antecedentes conocidos de alergia a Captisol® (un derivado de ciclodextrina utilizado para solubilizar carfilzomib).
9. Contraindicación para cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo o intolerancia a la hidratación debido a insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente, incluido derrame pleural que requiere toracocentesis o ascitis que requiere paracentesis.
10. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, u obstrucción intestinal parcial o total, o cualquier otra condición gastrointestinal que pueda interferir con la absorción y el metabolismo de ibrutinib.
11. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas del inicio de la terapia.
12. Requiere anticoagulación con warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente.
13. Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A.
14. El paciente tiene una neoplasia maligna previa o concurrente que, a juicio del investigador, presenta un mayor riesgo para la salud y la supervivencia del paciente que el MCL, dentro de los 6 meses posteriores al momento del consentimiento. Se permite la discreción del investigador.
15. Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores y anomalías significativas de la conducción, incluidas, entre otras, fibrilación auricular, bloqueo AV de segundo grado tipo II, bloqueo de tercer grado, Torsade de pointe, prolongación del intervalo QT (QTc > 450 mseg, síndrome del seno enfermo, taquicardia ventricular, bradicardia sintomática (frecuencia cardíaca < 50 lpm), hipotensión, aturdimiento y síncope. Los pacientes con fibrilación auricular serán excluidos incluso si están controlados por frecuencia. Si hay problemas cardíacos activos, se obtendrá una consulta de cardiología para su autorización.
16. Antecedentes conocidos de Hipertensión Pulmonar
17. Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40, los pacientes serán excluidos.
18. Antecedentes conocidos de miocardiopatía
19. Infección aguda que requiere tratamiento (antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos) dentro de los 14 días anteriores al inicio del estudio.