Desafio da Gripe em Transtornos do Humor

Foi demonstrado que o estresse psicológico prejudica a eficácia da vacina contra influenza, particularmente em indivíduos mais velhos (> 60 anos). No entanto, o efeito da depressão (em oposição ao estresse per se) na resposta à vacina não foi medido, especialmente em pessoas mais jovens. Uma possível causa dessa suposta resposta vacinal prejudicada é a supressão do sistema imunológico em um subgrupo de indivíduos com depressão. O transtorno depressivo maior (MDD) tem sido associado a um declínio no número total de células B circulantes, células T e células assassinas naturais (NKC), uma redução nas respostas proliferativas de células NKC e T in vitro que é melhorada pela administração de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), aumento da suscetibilidade a várias infecções virais e um declínio na eficácia da vacina contra herpes zoster em idosos (1, 2). Por outro lado, o MDD também parece ser caracterizado por anormalidades imunológicas que se manifestam tanto como inflamação de baixo grau, incluindo hiperatividade do sistema imunológico inato (3). Não se sabe se a inflamação e a imunossupressão são duas manifestações diferentes da mesma anormalidade subjacente (modelo unitário) ou se a inflamação e a imunossupressão são fenômenos distintos que ocorrem em diferentes subtipos de MDD (modelo independente).

O TDM também é caracterizado por anormalidades neurofisiológicas das estruturas cerebrais estriatal, cortical e límbica que regulam as respostas hormonais, autonômicas e emocionais à recompensa e ao estresse (4-6). No entanto, ainda não está claro como a função imune se relaciona com essas anormalidades funcionais de neuroimagem associadas à depressão. Estudos de voluntários saudáveis ​​(HCs) administrados com endotoxina ou vacina contra a febre tifóide relataram aumentos associados à inflamação no afeto negativo, juntamente com alterações neurofisiológicas em regiões do cérebro que compreendem os circuitos afetivos e de recompensa (7-8). No entanto, como esses estudos foram limitados a HCs, é possível que as alterações neurofisiológicas induzidas por inflamação observadas fossem adaptativas e, portanto, não aplicáveis ​​a populações de MDD. Ou seja, ainda não está claro se quaisquer anormalidades imunes induzidas experimentalmente no MDD estão correlacionadas e, portanto, potencialmente relacionadas às anormalidades de neuroimagem observadas no MDD.

A fim de abordar essas questões, usamos um grupo paralelo, desafio de vacina contra influenza controlado por placebo para induzir inflamação transitória que atinge o pico 2 dias após a vacinação em indivíduos MDD e HCs. Os indivíduos podem completar uma ressonância magnética pré e pós-vacinação, esta última durante o pico da resposta inflamatória.

Objetivo 1: Examinar se a eficácia da vacina contra influenza está comprometida em uma amostra de jovens a meia-idade (18-55 anos de idade) de indivíduos com TDM.

Hipótese 1.1. Em comparação com HCs (n=40), os indivíduos com TDM (n=40) exibirão títulos vacinais reduzidos e proliferação de células T de memória CD4+ induzida pelo vírus influenza reduzida quatro semanas após a vacinação (T2).

Hipótese 1.2. Um número maior de indivíduos MDD do que HCs falhará em mostrar um aumento de quatro vezes no título de anticorpos, o padrão convencional para determinar uma resposta clinicamente significativa a uma vacina viral.

Objetivo 2: Testar os modelos concorrentes de disfunção imune em MDD.

Hipótese 2.1. Em T0 e T1, monócitos estimulados e não estimulados de indivíduos com MDD mostrarão produção aumentada de interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF) em comparação com HCs. O efeito será mais saliente em T1 em indivíduos que recebem a vacina.

Hipótese 2.2. Consistente com o modelo unitário, a produção de monócitos IL-6 e/ou TNF em T0 e T1 será inversamente correlacionada com os títulos de anticorpos em T2 no grupo MDD.

Objetivo 3: Testar as diferenças neurofisiológicas entre pacientes com MDD e HCs no fluxo sanguíneo cerebral em estado de repouso (com rotulagem arterial), atividade de EEG em repouso e resposta BOLD a recompensas monetárias e estímulos interoceptivos (com fMRI) em T0 e T1, e para correlacionar perfusão associada à depressão, atividade EEG, resposta de recompensa e função interoceptiva com função imune em T0 e T1.

Hipótese 3.1: Em comparação com HCs, os indivíduos com MDD exibirão perfusão reduzida do córtex cingulado anterior subgenual (sgACC) e/ou ACC pré-genual (pgACC), assimetria hemisférica na banda de potência alfa (8-13 Hz) (hipoativação do córtex pré-frontal esquerdo ), bem como resposta hemodinâmica reduzida à recompensa antecipatória no estriado ventral. Essas diferenças serão mais salientes em T1 no grupo MDD que recebe a vacina versus os HCs que recebem a vacina.

Hipótese 3.2: As anormalidades de imagem funcional no grupo MDD em T0 e/ou T1 serão correlacionadas com as anormalidades na ativação de monócitos no grupo MDD em T0 e/ou T1.