Wyzwanie grypy w zaburzeniach nastroju

Wykazano, że stres psychiczny osłabia skuteczność szczepionki przeciw grypie, zwłaszcza u osób starszych (> 60 lat). Jednak wpływ depresji (w przeciwieństwie do stresu per se) na odpowiedź na szczepionkę nie został zmierzony, zwłaszcza u młodszych osób. Jedną z możliwych przyczyn tej domniemanej upośledzonej odpowiedzi na szczepionkę jest supresja układu odpornościowego w podgrupie osób z depresją. Duże zaburzenie depresyjne (MDD) jest związane ze spadkiem całkowitej liczby krążących limfocytów B, limfocytów T i komórek naturalnych zabójców (NKC), zmniejszeniem odpowiedzi proliferacyjnej NKC i limfocytów T in vitro, które jest poprzez podawanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), zwiększoną podatność na różne infekcje wirusowe oraz spadek skuteczności szczepionki przeciwko półpaścowi u osób starszych (1, 2). Z drugiej strony, MDD wydaje się również charakteryzować nieprawidłowościami immunologicznymi, które objawiają się zarówno zapaleniem o niskim stopniu złośliwości, w tym nadmierną aktywnością wrodzonego układu odpornościowego (3). Nie wiadomo, czy zapalenie i supresja immunologiczna są dwoma różnymi objawami tej samej podstawowej nieprawidłowości (model jednostkowy), czy też zapalenie i supresja immunologiczna są odrębnymi zjawiskami występującymi w różnych podtypach MDD (model niezależny).

MDD charakteryzuje się również neurofizjologicznymi nieprawidłowościami prążkowia, korowej linii środkowej i limbicznych struktur mózgu, które regulują reakcje hormonalne, autonomiczne i emocjonalne na nagrodę i stres (4-6). Jednak pozostaje niejasne, w jaki sposób funkcja immunologiczna odnosi się do tych związanych z depresją funkcjonalnych nieprawidłowości neuroobrazowania. Badania zdrowych ochotników, którym podawano endotoksynę lub szczepionkę przeciw durowi brzusznemu, wykazały związany z zapaleniem wzrost negatywnego afektu wraz ze zmianami neurofizjologicznymi w obszarach mózgu obejmujących obwody afektywne i nagrody (7-8). Ponieważ jednak badania te ograniczały się do HC, możliwe jest, że obserwowane zmiany neurofizjologiczne wywołane stanem zapalnym były adaptacyjne i dlatego nie miały zastosowania do populacji MDD. Oznacza to, że pozostaje niejasne, czy jakiekolwiek eksperymentalnie wywołane nieprawidłowości immunologiczne w MDD są skorelowane, a zatem potencjalnie przyczynowo związane z nieprawidłowościami neuroobrazowania obserwowanymi w MDD.

Aby odpowiedzieć na te pytania, stosujemy prowokację szczepionką przeciwko grypie w grupach równoległych, kontrolowaną placebo, w celu wywołania przejściowego stanu zapalnego, który osiąga szczyt 2 dni po szczepieniu u osób z MDD i HC. Pacjenci mogą wykonać skan MRI przed i po szczepieniu, ten ostatni podczas szczytowej odpowiedzi zapalnej.

Cel 1: Zbadanie, czy skuteczność szczepionki przeciw grypie jest zagrożona w próbie osób w młodym i średnim wieku (18-55 lat) z MDD.

Hipoteza 1.1. W porównaniu z HC (n=40), osoby z MDD (n=40) będą wykazywać zmniejszone miana szczepionkowe i zmniejszoną proliferację komórek T pamięci CD4+ wywołaną wirusem grypy cztery tygodnie po szczepieniu (T2).

Hipoteza 1.2. Większa liczba pacjentów z MDD niż HC nie wykaże czterokrotnego wzrostu miana przeciwciał, konwencjonalnego standardu określania klinicznie istotnej odpowiedzi na szczepionkę wirusową.

Cel 2: Przetestowanie konkurencyjnych modeli dysfunkcji immunologicznych w MDD.

Hipoteza 2.1. W T0 i T1 stymulowane i niestymulowane monocyty pacjentów z MDD będą wykazywać zwiększone wytwarzanie interleukiny 6 (IL-6) i czynnika martwicy nowotworów (TNF) w porównaniu z HC. Efekt będzie najbardziej widoczny w T1 u osób otrzymujących szczepionkę.

Hipoteza 2.2. Zgodnie z modelem unitarnym, wytwarzanie monocytów IL-6 i/lub TNF w T0 i T1 będzie odwrotnie skorelowane z mianami przeciwciał w T2 w grupie MDD.

Cel 3: Zbadanie różnic neurofizjologicznych między pacjentami z MDD i HC w przepływie krwi w mózgu w stanie spoczynku (z oznaczeniem wirowania tętniczego), spoczynkowej aktywności EEG i reakcji BOLD na nagrody pieniężne i bodźce interoceptywne (z fMRI) w T0 i T1 oraz skorelować perfuzję związaną z depresją, aktywność EEG, odpowiedź nagrody i funkcję interoceptywną z funkcją immunologiczną w T0 i T1.

Hipoteza 3.1: W porównaniu z HC, osoby z MDD będą wykazywać zmniejszoną perfuzję podkolanowej przedniej części kory zakrętu obręczy (sgACC) i/lub pregenual ACC (pgACC), asymetrię półkuli w paśmie mocy alfa (8-13 Hz) (niedoczynność lewej kory przedczołowej ), jak również zmniejszoną odpowiedź hemodynamiczną na przewidywaną nagrodę w prążkowiu brzusznym. Różnice te będą najbardziej widoczne w T1 w grupie MDD otrzymującej szczepionkę w porównaniu z HC otrzymującymi szczepionkę.

Hipoteza 3.2: Czynnościowe nieprawidłowości obrazowania w grupie MDD w T0 i/lub T1 będą skorelowane z nieprawidłowościami aktywacji monocytów w grupie MDD w T0 i/lub T1.