Influensautmaning vid humörstörningar

Psykologisk stress har visat sig försämra effekten av influensavaccinet, särskilt hos äldre individer (> 60 år). Effekten av depression (i motsats till stress i sig) på vaccinsvaret har dock inte mätts, särskilt hos yngre personer. En möjlig orsak till detta förmodade försämrade vaccinsvar är undertryckande av immunsystemet i en undergrupp av individer med depression. Major depressiv sjukdom (MDD) har associerats med en minskning av det totala antalet cirkulerande B-celler, T-celler och naturliga mördarceller (NKC), en minskning av de proliferativa svaren av NKC och T-celler in vitro som förbättras genom administrering av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), ökad känslighet för olika virusinfektioner och en minskning av effekten av herpes zoster-vaccinet hos äldre (1, 2). Å andra sidan verkar MDD också kännetecknas av immunologiska abnormiteter som visar sig både som låggradig inflammation, inklusive överaktivitet av det medfödda immunsystemet (3). Huruvida inflammation och immunsuppression är två olika manifestationer av samma underliggande abnormitet (enhetsmodell) eller om inflammation och immunsuppression är distinkta fenomen som förekommer i olika MDD-subtyper (oberoende modell) är inte känt.

MDD kännetecknas också av neurofysiologiska avvikelser i striatal, kortikal mittlinje och limbiska hjärnstrukturer som reglerar hormonella, autonoma och emotionella svar på belöning och stress (4-6). Ändå är det oklart hur immunfunktionen relaterar till dessa depressionsassocierade funktionella neuroavbildningsavvikelser. Studier av friska frivilliga (HC) som administrerats endotoxin eller tyfoidvaccinet har rapporterat inflammationsassocierade ökningar av negativ påverkan tillsammans med neurofysiologiska förändringar i hjärnregioner som omfattar de affektiva och belöningskretsarna (7-8). Men eftersom dessa studier var begränsade till HC, är det möjligt att de observerade inflammationsinducerade neurofysiologiska förändringarna var adaptiva och därför inte tillämpliga på MDD-populationer. Det vill säga, det är fortfarande oklart om några experimentellt inducerade immunavvikelser i MDD är korrelerade och därför potentiellt kausalt relaterade till de neuroavbildningsavvikelser som observerats vid MDD.

För att ta itu med dessa frågor använder vi en parallell grupp, placebokontrollerad influensavaccinutmaning för att inducera övergående inflammation som når sin topp 2 dagar efter vaccination hos MDD-patienter och HC. Försökspersoner kan genomföra en MR-undersökning före och efter vaccination, den senare under den maximala inflammatoriska responsen.

Syfte 1: Att undersöka om influensavaccinets effektivitet äventyras i ett urval av unga till medelålders (18-55 år) av individer med MDD.

Hypotes 1.1. Jämfört med HC (n=40) kommer individer med MDD (n=40) att uppvisa reducerade vaccintitrar och minskad influensavirusinducerad CD4+ minnes-T-cellsproliferation fyra veckor efter vaccination (T2).

Hypotes 1.2. Ett större antal MDD-patienter än HC:er kommer inte att visa en fyrfaldig ökning av antikroppstiter, den konventionella standarden för att bestämma ett kliniskt signifikant svar på ett viralt vaccin.

Mål 2: Att testa de konkurrerande modellerna av immundysfunktion vid MDD.

Hypotes 2.1. Vid T0 och T1 kommer stimulerade och ostimulerade monocyter från MDD-personer att visa ökad produktion av interleukin 6 (IL-6) och tumörnekrosfaktor (TNF) jämfört med HC. Effekten kommer att vara mest framträdande vid T1 hos individer som får vaccin.

Hypotes 2.2. I överensstämmelse med den enhetliga modellen kommer produktion av monocyt IL-6 och/eller TNF vid T0 och T1 att vara omvänt korrelerad med antikroppstitrar vid T2 i MDD-gruppen.

Syfte 3: Att testa för neurofysiologiska skillnader mellan MDD-patienter och HC:er i cerebralt blodflöde i vilotillstånd (med arteriell spin-märkning), vilande EEG-aktivitet och BOLD-svar på monetära belöningar och interoceptiva stimuli (med fMRI) vid T0 och T1, och att korrelera depressionsassocierad perfusion, EEG-aktivitet, belöningssvar och interoceptiv funktion med immunfunktion vid T0 och T1.

Hypotes 3.1: Jämfört med HC:er kommer MDD-personerna att uppvisa minskad perfusion av den subgenuala främre cingulate cortex (sgACC) och/eller pregenual ACC (pgACC), hemisfärisk asymmetri i alfa (8-13 Hz) kraftband (vänster prefrontal cortex hypoaktivering ), samt minskat hemodynamiskt svar på förutseende belöning i ventral striatum. Dessa skillnader kommer att vara mest framträdande vid T1 i MDD-gruppen som får vaccin jämfört med HC som får vaccin.

Hypotes 3.2: De funktionella avbildningsavvikelserna i MDD-gruppen vid T0 och/eller T1 kommer att korreleras med abnormiteterna i monocytaktivering i MDD-gruppen vid T0 och/eller T1.