Pembrolizumabe no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo latente de risco intermediário ou alto

Critério de inclusão:

• Pacientes adultos com mieloma múltiplo latente (SMM) de risco intermediário ou alto são elegíveis; os pacientes precisam ter células plasmáticas clonais da medula óssea >= 10% e/ou pico monoclonal no sangue >= 3 g/dL e/ou componente monoclonal da urina (proteinúria de Bence jones) >= 500 mg/24 horas e precisam atender aos requisitos critérios de inclusão e critérios de exclusão conforme abaixo

• Os pacientes devem ter SMM confirmado histologicamente com base nos seguintes critérios:

  • (A) Critérios da clínica Mayo (o paciente deve ter pelo menos 2 fatores de risco presentes):

    • 1. Envolvimento de células plasmáticas por núcleo de biópsia de medula óssea por agrupamento de diferenciação (CD) 138 imuno-histoquímica >= 10%
    • 2. Espiga monoclonal >= 3 g/dL
    • 3. Razão de cadeia leve livre no soro < 0,125 ou > 8; *2 de 3 fatores de risco: risco intermediário de progressão a uma taxa de 51% em 5 anos, *3 de 3 fatores de risco: alto risco de progressão a uma taxa de 76% em 5 anos

  • OU (B) Critérios do Programa para el Tratamiento de Hemopatias Malignas (PETHEMA) (o paciente deve ter pelo menos 1 fator de risco presente)

    • 1. >= 95% de células plasmáticas anormais/total de células plasmáticas no compartimento da medula óssea
    • 2. Imunoparesia *1 de 2 fatores de risco: risco intermediário de progressão a uma taxa de 46% em 5 anos, *2 de 2 fatores de risco: alto risco de progressão a uma taxa de 72% em 5 anos

  • OU (C) critérios do Southwestern Oncology Group (SWOG) (o paciente deve ter 2 fatores de risco presentes ou um fator de risco se esse fator de risco for uma pontuação de assinatura de 70 genes (GEP70) de > 37,2)

    • 1. Espiga monoclonal >= 3 g/dL
    • 2. Cadeia leve livre envolvida >= 25 mg/dL
    • 3. Escore de risco GEP70 > 37,2 *>= 2 fatores de risco: alto risco de progressão a uma taxa de 70% em 2 anos*; também incluiríamos pacientes com 1 fator de risco, desde que esse fator de risco fosse escore de risco GEP70 > 37,2, pois os pacientes com esse fator de risco têm um risco intermediário de progressão a uma taxa de 50% em 2 anos
• Depuração de creatinina >= 50 ml/min; a depuração da creatinina (CrCl) será calculada pelo método de Cockcroft-Gault
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9 /L
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Contagem de plaquetas >= 50 x 10^9/L
• Bilirrubina < 1,5 x o limite superior do normal (ULN)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3,0 x LSN
• Os sujeitos devem ser capazes de dar consentimento informado
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina negativa ou gravidez sérica dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo

Critério de exclusão:

• Evidência de eventos definidores de mieloma ou biomarcadores de malignidade devido a distúrbio proliferativo de células plasmáticas subjacentes atendendo a pelo menos um dos seguintes

  • 1) Hipercalcemia: cálcio sérico > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) acima do limite superior do normal ou > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL)
  • 2) Insuficiência renal: depuração de creatinina < 40 ml/min ou creatinina sérica > 2 mg/dL
  • 3) Anemia: valor de hemoglobina < 10 g/dL ou 2 g/dL < referência normal
  • 4) Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia do esqueleto, tomografia computadorizada (TC) ou 2-desoxi-2[F-18] fluoro-D-glicose tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT)
  • 5) Porcentagem de plasmócitos clonais da medula óssea >= 60%
  • 6) Envolvido: proporção de cadeia leve livre no soro não envolvido >= 100 medido pelo ensaio Freelite (The Binding Site Group, Birmingham, Reino Unido [Reino Unido])
  • 7) > 1 lesão focal em estudos de ressonância magnética (MRI) (cada lesão focal deve ter 5 mm ou mais de tamanho), se clinicamente indicado
• Tratamento sistêmico prévio ou concomitante para SMM; a) bisfosfonatos são permitidos; b) o tratamento com corticosteróides não é permitido; c) a radioterapia não é permitida; d) não é permitido tratamento prévio para mieloma múltiplo latente com agentes quimioterápicos aprovados para o tratamento de mieloma múltiplo
• Leucemia de células plasmáticas
• Fêmeas grávidas ou lactantes; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com pembrolizumabe
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (bacilo da tuberculose)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-ligante de morte programada 2 (PD-L2)
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo; Nota: as vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Evidência de doença pulmonar intersticial